Apoptoz. Ta'rif

1007 0

Apoptozni tartibga soluvchi tizimning asosiy vazifasi- hujayralarni demontaj qiluvchi effektor kaspazlarni faol bo'lmagan holatda saqlang, lekin tegishli induktorlarning minimal ta'siriga javoban ularni tezda faol shaklga aylantiring.

Effektiv kaspazalarni faollashtirish funktsiyasini induktor kaspazalari oladi, ularning asosiy vakillari kaspaza 8 va kaspaza 9 hisoblanadi.

Bu kaspazlar hujayraning normal holatida faol emas va prokaspazlar shaklida mavjud. Demak, turli proapoptotik signallarning harakati kaspaza 8 va kaspaza 9 ni faollashtirishga qaratilgan.

Shunga ko'ra, etakchi signalizatsiya yo'llarining 2 turi mavjud:

1) DNKning shikastlanishi, radiatsiya, toksik moddalarning ta'siri, glyukokortikoidlarning ta'siri, sitokin regulyatsiyasining to'xtashi, telomerlarning kritik darajaga qisqarishi - kaspaza 9 faollashishi;
2) "hujayra o'lim mintaqasi" retseptorlari faollashishi natijasida kelib chiqadigan proapoptotik signallar (masalan, Fas-R, TNF-R) - kaspaza 8 faollashishi.

Keling, ushbu yo'llarning har birini ketma-ket ko'rib chiqaylik, sxematik ravishda rasmda keltirilgan. 1.4.

Kaspaz 9 faollashuvi uchun signal yo'llari

P53 geni DNKning shikastlanishi va hujayra siklidagi buzilishlar sensori hisoblanadi.

P53 geni

17-xromosomaning qisqa qoʻlida joylashgan P53 geni molekulyar ogʻirligi 53 Kd boʻlgan 393 ta aminokislotadan iborat yadro oqsilining hosil boʻlishini kodlaydi. P53 tetrameri transkripsiya omili bo'lib, karboksil uchi bilan maqsadli genlarning ma'lum hududlari bilan bog'lanadi. P53 oqsili sitoplazmada yashirin holatda bo'ladi.

So'nggi yillarda uning faollashishi nafaqat DNKning shikastlanishiga javoban sodir bo'lishi, balki hujayrada sodir bo'ladigan boshqa ko'plab jarayonlarning, jumladan, onkogenlarning faollashishi, gipoksiya, ozuqaviy etishmovchilik, qarish va boshqalarning natijasi bo'lishi mumkinligi ko'rsatilgan. Bu genni ba'zi mualliflar "Janob tungi qorovul", boshqalari esa "Genom qo'riqchisi" deb atashgani bejiz emas.

P53 faollashtirilganda, oqsil bir-biridan mustaqil ravishda 2 ta dasturni ishga tushirishga qodir:

  • Siklinga bog'liq kinazalarni inhibe qiluvchi p21 WAF1 oqsili yordamida G1/S fazasida hujayra siklini vaqtincha to'xtatib turish.
  • Bax genini faollashtirish orqali apoptozni rag'batlantirish - Bcl-2 oilasining proapoptotik genini va/yoki kislorodning erkin shakllarini shakllantirishni faollashtirish, mitoxondriyadan sitoxrom-C ni chiqarishga yordam beradi.
So'nggi yillarda paydo bo'lgan gen yopilishi bo'yicha eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, aksariyat hujayralar uchun ustuvor dastur mitotik tsiklni vaqtincha to'xtatishdir. Shuningdek, ribonukleotid reduktazani kodlovchi yangi kashf etilgan P53R2 genini faollashtirish orqali P53 ning DNKni tiklash jarayonlarida ishtirok etishi haqida ma'lumotlar mavjud. Apoptoz dasturi hujayra mitotik sikl va/yoki p21 WAF1 oqsilining yetishmasligi vaqtida “tutish” vaqtida DNKni tiklay olmaganida faollashadi. Ba'zi hujayralarda P53 genini faollashtirishda apoptoz dasturining ustuvorligi genetik jihatdan aniqlanadi.

P53 ning roli to'qimalarga bog'liq. Sichqonlarda ushbu genni o'chirish bo'yicha tajribada nurlanish limfotsitlarda apoptozni keltirib chiqarmadi, ammo o'pka to'qimalarida apoptoz belgilari aniq ifodalangan.

1.4-rasm. Apoptozning asosiy yo'llari. Vah, Bid - proapoptotik genlar oilasiVsl-2. dATP - adenozin trifosfor kislotasi. APAF-1 - apoptotik proteazni faollashtiruvchi omil

Rasmda apoptozning asosiy yo'llari ko'rsatilgan, ular ikkita asosiy turdagi proapoptotik signallarni amalga oshiradilar: radiatsiya yoki sitotoksik moddalar bilan DNKning shikastlanishi) va "hujayra o'limi hududi" retseptorlarining faollashishi.

DNKning shikastlanishi P53 genining faollashishiga olib keladi. Ushbu turdagi apototik signalning keyingi o'tishi Bcl-2 oilasining proapoptotik genlarini faollashtirish orqali sodir bo'ladi (Bax va Bid). Ushbu genlarning oqsillari mitoxondriyal membrananing o'tkazuvchanligiga va sitozolga sitokrom C ning chiqarilishiga olib keladi, adenozin trifosfor kislotasi (dATP), apoptoz qo'zg'atuvchi omil (Aif) va DNase. Sitokrom C dATP bilan birgalikda sitozolda joylashgan APAF-1 oqsilini faollashtiradi va apoptosoma hosil qiladi, unda kaspaza-9 faollashadi. Ikkinchisi kaspaz kaskadining asosiy "ijrochisi" bo'lgan kaspaz-3 ni faollashtiradi.

Shundan so'ng, boshqa kaspazlar, proteazlar va DNazalar faollashadi va apoptoz sodir bo'ladi. Mitoxondriyadan ajralib chiqqan Aif va DNase apoptozning qo'shimcha kaspaz yo'lini amalga oshiradi va o'z faoliyatini bevosita yadroda amalga oshiradi.

"Hujayra o'lim mintaqasi" retseptorlarining tegishli ligandlar bilan bog'lanishi kaspaza 3 ni mustaqil ravishda faollashtirishga qodir bo'lgan kaspaza 8 ning faollashishiga olib keladi. Bu yo'lda Bcl-2 gen oilasining qo'shimcha ishtiroki faollashishi orqali sodir bo'lishi mumkin. Kaspaza 8 orqali gen oqsillarini taklif qiladi.

Va shunga qaramay, P53 genining asosiy funktsiyasi hujayra genomi buzilganda apoptoz dasturini faollashtirish deb hisoblanishi kerak, bu organizmning genetik nuqsonli hujayralar to'planishiga qarshi himoya reaktsiyasi sifatida qaralishi mumkin. P53 geni faolligining pasayishi yoki apoptozni boshlash qobiliyatining yo'qolishiga olib keladigan mutatsiya o'smalarning paydo bo'lishiga va kimyoterapiyaga qarshilikning rivojlanishiga sabab bo'lgan jiddiy omil hisoblanadi.

P53 gen mutatsiyasi saraton kasalliklarining yarmidan ko'pida uchraydi va uning chastotasi uzoq muddatli kimyoterapiya bilan ortadi. Bolalarda P53 genidagi mutatsiya T-ALLda ko'proq kuzatiladi, taxminan 12% ni tashkil qiladi va har doim noqulay prognostik omil hisoblanadi.

Shunday qilib, P53 geni DNK shikastlanishi va hujayraga toksik ta'sir ko'rsatgan taqdirda apoptoz dasturini amalga oshirish uchun zarurdir. Diagrammada (4-rasm) ko'rinib turganidek, bu yo'l bo'ylab proapoptotik signalni o'tkazishning keyingi bosqichi Bcl-2 genlar oilasini kiritishdir.

Bcl-2 genlar oilasi

Apoptozga bo'lgan qiziqish 80-yillarning o'rtalarida keskin oshdi, insonning B-hujayrali follikulyar limfomasida keng tarqalgan t(14;18) translokatsiyasining natijasi bo'lgan Bcl-2 onkogenining faolligi oshishi aniqlandi. o'simta klonining ko'payishi tufayli emas, balki o'simta hujayralarining omon qolishi tufayli hosil bo'ladi.

Keyinchalik ma'lum bo'lishicha, ushbu translokatsiya paytida dastlab 18q21 xromosoma segmentida joylashgan Bcl-2 onkogeni 14q32 xromosomasida Ig og'ir zanjirini kodlovchi lokus bilan birlashadi, bu esa uning ko'payishiga olib keladi. Keyingi o'n yillikdagi molekulyar genetik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, odamlarda 18-xromosomaga joylashtirilgan Bcl-2 genlari oilasi, shuningdek, qarama-qarshi funktsiyaga ega bo'lgan oqsillarni ifodalovchi boshqa genlarni ham o'z ichiga oladi (1.1-jadvalga qarang).

1.1-jadval. Oila tarkibiVsl-2genlar

* Bcl-2 gomologik hududlari deb nomlanuvchi saqlanib qolgan ketma-ketliklar sonini bildiradi. **** - 4 ta hudud (VN1-VN4); *** - 3 ta hudud (VN1-VNZ); ** - 2 ta hudud (VNZ, VN4); * - 1 mintaqa (VNZ); COOH-terminal hidrofobik domen oqsillarni mitoxondriyal membrananing tashqi laminasiga biriktirish uchun javobgardir.

Hozirda bu oilani tashkil etuvchi 16 ta gen klonlangan. Ushbu genlardan olingan oqsillar o'xshash morfologik tarkibga ega - ularning har biri Bcl-2 geniga xos bo'lgan 4 ta saqlanib qolgan aminokislotalar ketma-ketligidan kamida bittasiga ega. Ushbu ketma-ketliklar Bcl-2 (BH1-BH4) ga gomologik hududlar sifatida tanilgan. Ushbu hududlarning funktsional ahamiyati to'liq aniq emas, lekin ba'zi tadqiqotchilarning fikriga ko'ra, ular ushbu oila oqsillarining reaktiv qobiliyatlarini ta'minlaydi.

1.1-jadvalda keltirilganlardan quyidagicha. ma'lumotlar, ulardan faqat 6 tasi, bu oilaning asoschisi kabi - Bcl-2 geni, anti-apoptotik ta'sir: hujayralarni apoptozni qo'zg'atishga qaratilgan keng ko'lamli fiziologik va eksperimental ta'sirlardan himoya qiladi. Bunday ogohlantiruvchilarga DNKning shikastlanishi, glyukokortikoidlarning ta'siri, sitokin regulyatsiyasini to'xtatish va boshqalar kiradi. Bu guruhdagi ba'zi oqsillar mitoxondriyal membrananing tashqi yuzasiga oqsillarni biriktirish uchun mas'ul bo'lgan COOH-terminal hidrofobik hududga ega.

Bcl-2 oilasining qolgan 10 a'zosi apoptozni keltirib chiqaradi. Ushbu proapoptotik oqsillarni VL mintaqalari soniga qarab 2 kichik guruhga bo'lish mumkin. Birinchi 4 tasida (1.1-jadvalga qarang) 2-3 ta VN hududi, qolgan 6 tasida esa faqat bitta VZ hududi mavjud. Aynan shu mintaqa bilan oqsillarning proapoptotik funktsiyasi bog'liq. Ko'pgina proapoptotik oqsillar, xuddi shu oilaning antiapoptotik oqsillari kabi, terminal hidrofobik domenga ega, ammo ikkinchisidan farqli o'laroq, ular proapoptotik signalni olishdan oldin mitoxondriyaga qo'shilmaydi.

Bcl-2 oilasi a'zolari tomonidan anti- yoki proapoptotik signallarni idrok etish gen darajasida (masalan, P53 oqsili Bax genining ekspressiyasini oshiradi) va transkripsiyadan keyingi oqsillar darajasida (ta'siri) sodir bo'ladi. sitokinlar). Shu bilan birga, oqsillarning o'zlari o'rtasida, ba'zan antagonistik tarzda murakkab o'zaro ta'sirlar kuzatiladi. Ushbu o'zaro ta'sirlar davomida pro- va anti-apoptotik oqsillar o'z guruhi ichida ham, ta'sir qilishning teskari yo'nalishidagi oqsillar bilan ham gomo- va geterodimerlarni hosil qilishi mumkin (1.5-rasmga qarang). Hujayra o'limining promotorlari va bostiruvchilari o'rtasidagi ba'zi aloqalar juda o'ziga xosdir (masalan, Bok va Mc1-1), boshqalari esa tasodifiydir.

1.5-rasm. Oila oqsillari o'rtasidagi o'zaro ta'sir usullariVsl-2

Ushbu o'zaro ta'sirlarning ahamiyati hozirgacha faqat bitta B3 domeniga ega bo'lgan proapoptotik oqsillarga nisbatan aniqlangan. Ushbu oqsillar o'zlarining proapoptotik faolligini faqat antagonistik tarzda amalga oshirishga qodir, Bcl-2 oilasining antiapoptotik oqsillari bilan heterodimerlarni hosil qiladi. Ushbu qoida barcha oila a'zolariga taalluqli emas; Masalan, Bcl-xL o'zining antiapoptotik faolligini ifodalash uchun hujayra o'lim promotoriga ulanishni talab qilmaydi.

1.6-rasm. Apoptozga moyillik. Gomodimerlar sonining geterodimerlarga nisbati apoptozga moyillikni aniqlaydi.

Bugungi kunga qadar o'tkazilgan ko'plab tajribalar natijasida, hujayra uchun yashash yoki o'lish to'g'risida qaror Bcl-2 oilasi darajasida apoptozning faol supressorlari yoki promouterlarining nisbiy ustunligi asosida qabul qilinganligi ko'rinadi. Ushbu holat sxematik tarzda rasmda ko'rsatilgan. 1.6.

Ushbu qaror qanday amalga oshiriladi, signalizatsiya yo'li bo'ylab keyingi rivojlanish uchun nima kerak, uning yakuniy nuqtasi 9-induktor kaspazasining faollashishi bo'lishi kerak?

Bcl-2 oilasining faollashtirilgan oqsillarining pro- va antiapoptotik ta'siri asosan mitoxondriyal faollikni modulyatsiya qilish orqali amalga oshiriladi.

Hujayraning apoptoz o'limi jarayonlarida mitoxondriyalarning roli

Mitoxondriya- hujayra organellalari tomonidan hosil bo'lgan va ikki qavatli membrana bilan o'ralgan matritsa. Mitoxondriya o'z funktsiyasi uchun zarur bo'lgan cheklangan miqdordagi RNK va oqsillarni kodlash qobiliyatiga ega genomni o'z ichiga oladi, ammo mitoxondriyaning aksariyat komponentlari yadroda kodlanadi va keyin unga import qilinadi. Hayotni saqlab qolishda mitoxondriyalarning roli katta - ular hujayra energiyasining asosiy manbai bo'lib, oksidlovchi fosforlanish yordamida ADP dan ATP hosil qiladi. Shu bilan birga, ko'plab tadqiqotchilar mitoxondriyalarni apoptozning asosiy o'yinchisi deb hisoblashadi.

Buning sababi, mitoxondriyalar sitoxrom C, ATP, Ca++, AIF (apoptoz qo'zg'atuvchi omil)- apoptotik signalni yanada targ'ib qilish uchun zarur bo'lgan komponentlar. Bu omillarning mitoxondriyadan chiqishi faqat uning membranasi Bcl-2 oilasining faollashgan oqsillari bilan o'zaro ta'sirlashganda sodir bo'ladi. Bu jarayonda ko'p narsa aniqlashtirishni talab qiladi, ammo uni sxematik tarzda quyidagicha ifodalash mumkin. Bcl-2 oilasining faollashtirilgan oqsillari mitoxondriyaning tashqi membranasiga o'zlarining COOH - hidrofobik asoslari, ankerlar kabi biriktirilgan.

Bu tashqi va ichki membranalar birlashgan joylarda sodir bo'ladi, bu erda fiziologik jihatdan diametri 2 nm dan oshmaydigan megachannellar deb ataladigan o'tkazuvchanlik teshiklari mavjud. Ushbu teshiklar ko'plab fiziologik parametrlar uchun sensor sifatida ishlaydi va shu bilan hujayrada sodir bo'ladigan asosiy metabolik jarayonlar haqida ma'lumot beradi. Ular Ca2+, kuchlanish, pH, O2 ning faol shakllari uchun kanallardir, lekin ba'zi anionlarning o'tishiga yo'l qo'ymaydi va apoptoz uchun zarur bo'lgan Sitokrom C, ATP va Aifning kattaroq molekulalari uchun o'tib bo'lmaydi.

Tashqi membranada ildiz otgan Bcl-2 oilasining proapoptotik oqsillari (Bax, Bad, Bak va boshqalar) ichki membrana ichiga o'rnatilgan ANT (adenin-nukleotid-translokator) bilan birlashib, bu lokuslarni hosil qiladi. vaqtincha ko'proq katta megachannellar (diametri 2,4-3 nm). Bu kanallar orqali sitoxrom C, ATP va apoptozni qo'zg'atuvchi omil hujayra sitozoliga kiradi. Bcl-2 oilasining antiapoptotik oqsillari mitoxondriyal membranani o'tkaza olmaydi va ba'zi ma'lumotlarga ko'ra, aksincha, ular mavjud kanallarni yopadi, shu bilan proapoptotik signalning rivojlanishini to'xtatadi va hujayrani apoptozdan himoya qiladi. . Proapoptotik mitoxondrial signalizatsiya molekulalarining maqsadi nima?

Sitokrom-C- molekulyar og'irligi 15 kDa bo'lgan, yadro genomi tomonidan kodlangan, apotsitokrom C sifatida sintezlangan, mitoxondriyaga olib kelingan, u erda membrananing ichki yuzasiga yopishib, proapoptotik oqsillar tomonidan ochilgan megachannellar orqali sitozolga chiqadigan oqsil. Bcl-2 oilasining (Bax, Bad, Bak va boshqalar). Sitokrom-C apoptosoma hosil bo'lishi uchun zarur bo'lib, u erda kaspaza 9 faollashadi, bu esa o'z navbatida asosiy "qotil" kaspaza 3 ni faollashtiradi (1.4-rasmga qarang). Bu DNK shikastlanishidan kelib chiqqan apoptotik signalizatsiya yo'lini tugatadi.

Apoptosoma APAF-1 (apoptotik proteazni faollashtiruvchi omil), Sitokrom-C, kaspaza-9 va ATP kompleksidir. Sitokrom C bilan birikishdan oldin APAF-1 faol bo'lmagan holatda sitozolda mavjud. Etarli miqdorda ATP bo'lmasa, apoptosomalar hosil bo'lmaydi va hujayra o'limi nekrotik yo'l bilan boradi.

Sitokrom-C va ATP bilan birgalikda AIF (apoptozni qo'zg'atuvchi omil) ham mitoxondriyadan hujayra sitozoliga chiqadi. Ushbu omilning sintezi yadro genomi tomonidan ham kodlangan; mitoxondriyalarda etuk shaklga (molekulyar og'irligi 75 kDa bo'lgan oqsil) o'tish sodir bo'ladi. Mitoxondriyadan chiqqandan so'ng, AIF hujayra yadrosiga boradi va u erda apoptozni eslatuvchi DNK parchalanishiga olib keladi. Bcl-2 ning haddan tashqari ko'payishi mitoxondriyadan apoptoz qo'zg'atuvchi omilning chiqishini oldini oladi, ammo tajribada hujayra ichiga AIF kiritilganda uning faolligi emas. AIF sitozolik faollashuvni talab qilmaydi, mitoxondriyadan Sitokrom-C ga chiqariladi va, ehtimol, uning chiqarilishiga hissa qo'shadi. Shunday qilib, apoptozni qo'zg'atuvchi omil mustaqil "qotil" omil bo'lib, ular bloklanganda Sitokrom-C va kaspazalarning ta'sirini takrorlaydi.

Qizig'i shundaki, apoptoz jarayonida mitoxondriya o'z yaxlitligini yo'qotmaydi va buzilmaydi.

Bu erda sanab o'tilgan voqealar mitoxondriya apoptozda asosiy o'yinchi bo'lib ko'rinadi degan gipotezaning asosini tashkil qiladi. Biroq, kaspazalarning kaskad faollashuvini apoptozning asosiy motori deb hisoblaydigan muqobil gipoteza mavjud, mitoxondriyadan chiqarilgan sitoxrom C esa inisiator emas, faqat apoptotik kaskadni kuchaytiruvchisi hisoblanadi. Eng so'nggi g'oyalar Bcl-2 oilasining faoliyatini mitoxondriyalar ishtirokisiz qo'llab-quvvatlash mumkinligi haqidagi ma'lumotlar bilan qo'llab-quvvatlanadi. Ushbu oilaning antiapoptotik oqsillari sitozolda APAF-1 bilan kompleks hosil qilib, uning faolligini bloklashi mumkinligi ko'rsatilgan. Ushbu assotsiatsiyaning proapoptotik Bcl-2 oila a'zolari tomonidan inhibe qilinishi APAF-1 ni chiqaradi va unga kaspaza 9 ni faollashtirishga imkon beradi.

Kaspaz 8 faollashtirish signalizatsiya yo'li

Ligand hujayra o'lim mintaqasi retseptorlari bilan bog'langanda proapoptotik signalning uzatilishi FADD/MORT1 adapter oqsillari orqali sodir bo'ladi, ularning N-terminal hududi (DED) o'z navbatida prokaspaza-8 ning o'xshash hududiga bog'lanadi. uning avtokatalitik faollashuvi (1.4-rasm va 1.7-rasmga qarang). TNF retseptorlari oilasining ba'zi a'zolari (jumladan, TNF-R1) faollashtirilganda, qo'shimcha adapter oqsili TRADD ishlatiladi.

1.7-rasm. Hujayra o'lim mintaqasi signali tomonidan qo'zg'atilgan apoptoz. FADD-fas bilan bog'liq o'lim sohasi (FAS bilan bog'liq hujayra o'limi hududi); TRADD-TNF bilan bog'liq o'lim sohasi (cTNF-R bilan bog'liq hujayra o'limi hududi); DD - o'lim domeni (o'lim hududi); DED - o'lim effektor domeni (o'lim ijrochisi hududi); NF-kB, AP-1 - yallig'lanishga qarshi va immunomodulyatsion genlarni faollashtiradigan transkripsiya omillari

Hujayra o'limining retseptorlari yo'li DNKning shikastlanishi bilan boshlangan va yuqorida muhokama qilingan apoptotik kaskaddan qisqaroq ko'rinadi: kaspaza 8 adapter molekulalari orqali faollashadi, bu esa o'z navbatida jallod kaspazalarini bevosita faollashtirishi mumkin. Ammo bu faqat asosiy sxema; aslida bu signalizatsiya yo'li ancha murakkab va apoptozning boshqa mexanizmlari bilan bog'langan. Shunday qilib, ma'lumki, kaspaza 8 Bid oqsilini faollashtirishga qodir, bu yuqorida batafsil tavsiflanganidek, mitoxondriyadan Sitokrom C ning chiqarilishiga olib keladi. Garchi bu yo'l mitoxondriyalarni faollashtirishni talab qilmasligi aniq bo'lsa-da, ularning jarayonda ishtirok etishi retseptorlar tomonidan qo'zg'atilgan apoptozni kuchaytiradi (1.4-rasmga qarang).

Xuddi shu signalizatsiya yo'li, boshqa adapter oqsillari ishtirokida, boshqa uyali dasturlarni amalga oshirish uchun ham qo'llaniladi. Shunday qilib, TNF-R1 orqali o'tadigan signal NF-kB va AP-1 transkripsiya omillarini ham faollashtirishi mumkin. Ushbu signal molekulalari yallig'lanish omillarini ishlab chiqaradigan genlarning faollashishiga olib keladi. Shunday qilib, TNF-R faollashganda, hujayra o'z joniga qasd qilish yoki proinflamatuar sitokinlarni ishlab chiqarish uchun omon qolish to'g'risida qaror qabul qilishi kerak.

Oxirgi qaror limfotsitlar tomonidan ko'proq qabul qilinadi, ehtimol NF-kB transkripsiya omili apoptotik yo'llarni inhibe qiladi. Ko'rinib turibdiki, hujayra tanloviga hujayra hamjamiyati ham ta'sir qiladi. Ushbu misol bir xil signal yo'llari turli uyali dasturlarni amalga oshirish uchun ishlatilishini tasdiqlaydi; tanlash va qaror qabul qilish mexanizmlari asosan noaniq bo'lib qolmoqda. Shunday qilib, limfotsitlarda hujayra o'limining retseptorlari yo'li Bcl-2 genlar oilasiga bog'liq emas va ularning antiapoptotik faolligi bilan bostirilmaydi.

P53 faollashuvi ba'zi uyali tizimlarda "hujayra o'limi" mintaqasi retseptorlarini kodlovchi genlarning transaktivatsiyasiga olib kelishi mumkin.

Shunday qilib, hujayra turiga va proapoptotik signalning o'ziga xosligiga qarab apoptotik dasturni amalga oshirishning turli xil, ko'pincha bir-biriga o'xshash yo'llari va mexanizmlari mavjud. Apoptoz signalizatsiya yo'llarining xilma-xilligi va ko'p xilma-xilligi hujayra uchun bunday muhim dasturni bajarish uchun hujayraning zaxira imkoniyatlarini ta'minlaydi va shu bilan birga bu dasturni ko'plab tashqi va ichki ta'sirlarga juda bog'liq qiladi.

E.B. Vladimirskaya

Apoptozning rivojlanishini uch bosqichga bo'lish mumkin. Ulardan birinchisining mohiyati signalni qabul qilish va uni uzatishning dastlabki bosqichlari; bu faza teskari. Ikkinchi faza, kaspazalarning faollashishi apoptoz rivojlanishining asosiy hodisasidir; qaytarilmas oqibatlarga olib keladi. Uchinchi bosqich oldingi bosqichda dasturlashtirilgan hujayra o'limini amalga oshirishdan iborat. Apoptoz rivojlanishining birinchi bosqichining ko'rinishlari xilma-xildir. Ikkinchi va uchinchi bosqichlar standartroq davom etadi. Zamonaviy tushunchalarga ko'ra, apoptozni qo'zg'atuvchi yo'llar va mexanizmlar ikkita mexanizmga qisqartiriladi - retseptorlari va mitoxondrial, ular sxematik tarzda 51-rasmda ko'rsatilgan.

Apoptozni tetiklash uchun retseptorlar mexanizmi eng batafsil o'rganilgan. Ixtisoslashgan RClar hujayra yuzasida ifodalanishi mumkin, apoptoz rivojlanishi uchun signallarni uzatadi. Ularning umumiy nomi "o'lim retseptorlari" (DR). Ushbu RC'lar o'simta nekrozi omili (TNF) RC oilasiga tegishli. Ular ushbu guruhning boshqa RC'laridan apoptoz rivojlanishiga olib keladigan hujayra ichidagi signalni yoqish uchun zarur bo'lgan maxsus "o'lim domeni" (DD) ning sitoplazmatik qismida mavjudligi bilan ajralib turadi. Bugungi kunga qadar 6 ta DR-Rc tasvirlangan. Ular orasida eng mashhuri Fas-Rc (APO-1, CD95). Uning ligand TNF oilasiga mansub trimerik molekula - Fas-ligand (FasL, CD178). FasL ning membranaviy va eruvchan shakllari ma'lum, ulardan birinchisi CD95 fenotipi hujayralarining apoptozini ikkinchisiga qaraganda ancha samarali induktordir. DR oilasi, shuningdek, TNF-R1 - 1-toifa TNF PCR (p55, CD120A) ni o'z ichiga oladi, 2-turdagi PCR (p75, CD120B) esa "o'lim" domeniga ega emas va apoptojenik signallarni bevosita o'z ichiga olmaydi. TNF-R1 uchun ligandlar TNF oilasining molekulalari - TNF a va limfotoksin a (TNF b). DR3 rc qurilmasi kam xarakterli DR3L molekulasidan (APO3-L) signallarni uzatadi. DR4 va DR5 TRAIL molekulasi uchun RC sifatida xizmat qiladi. TNF oilasiga tegishli bo'lgan bu trimer, shuningdek, TRAILning yo'q qilinishiga olib keladigan PCR tuzoqlari DcR1 va DcR2 bilan bog'lanadi. Shu munosabat bilan, TRAIL normal hujayralar apoptozini qo'zg'atishda muhim rol o'ynamaydi, lekin u RC-tuzoqlari yo'q yoki zaif ifodalangan o'simta hujayralarining apoptozini qo'zg'atadi. DR6 ligandining tabiati hali aniqlanmagan.

Barcha holatlarda trimerik ligandlarning RC bilan o'zaro ta'siri ikkinchisining trimerizatsiyasiga olib keladi, bu ularning apoptotik signallarni uzatuvchi sifatida ishlashi uchun zarur shartdir. Bunday holda, o'lim domenlari adapter oqsillari FADD (Fas bilan bog'liq o'lim domeni) va TRADD (TNF-retseptorlari o'lim domeni) o'xshash domenlari bilan o'zaro ta'sir qilish qobiliyatiga ega bo'ladi. FADD prokaspaza 8da o'lim domenlarini taniydi va ular bilan o'zaro ta'sir o'tkazib, kaspaza 8 faollashishiga sabab bo'ladi. TRADD natijasi o'xshash, lekin u FADD orqali amalga oshiriladi. Ushbu o'zaro ta'sirlar natijasida hosil bo'lgan molekulyar komplekslar DISC (O'limga olib keladigan signalizatsiya kompleksi) deb ataladi. Apoptozni faollashtiradigan retseptor yo'li RNK va oqsil sintezini talab qilmaydi de novo. Apoptoz hujayrali RClarga faol ta'sir ko'rsatganligi sababli, u faol apoptoz deb ataladi.



Apoptozni qo'zg'atuvchi mexanizmlarning yana bir guruhi o'sish omillarining etishmasligi sharoitida, hujayra o'z-o'zidan qolganda amalga oshiriladi (apoptoz "sukut bo'yicha" - 51-rasm). Apoptozning bu shakli passiv apoptoz deb ham ataladi. Passiv apoptoz mexanizmi stress omillari (shu jumladan radiatsiya), glyukokortikoidlar va bir qator toksik moddalar, masalan, onkologik amaliyotda qo'llaniladigan sitostatiklar ta'sirida hujayra o'limida qo'llaniladi. Bunday hollarda apoptozning asosi mitoxondriyalarda boshlangan va ularning membranasining proapoptotik omillarga o'tkazuvchanligi oshishiga qadar kamaygan jarayonlardir.

Guruch. 51 . Apoptoz rivojlanishi: apoptozni yoqishning ikkita mexanizmi ko'rsatilgan - mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning ortishi (apoptoz "sukut bo'yicha") va retseptorlarning ("faollashuv"). Ikkala mexanizm ham bitta effektor mexanizmi bo'yicha apoptozni amalga oshirishga olib keladi. TRAIL - o'simta nekrozi omili bilan bog'liq apoptozni keltirib chiqaradigan ligand; FasL - RsFas uchun ligand (Fas liganddan); TNFRI - o'simta nekrozi omil I uchun RC (TNF I retseptoridan); DR - "o'lim" RK (dan - O'lim retseptorlari); FADD - RC Fasning "o'lim" domeni (Fas bilan bog'liq o'lim domenidan); TRADD - o'simta nekrozi omili uchun RCning "o'lim" domeni (TNF retseptorlari bilan bog'liq o'lim domenidan). Faktorlarni anglatuvchi belgilar yonida ularning nomlari ko'rsatilgan. Qattiq o'qlar o'zgarishlarni, nuqtali o'qlar ta'sirni, chiziqli strelkalar omillarning harakatini anglatadi. Matndagi tushuntirishlar.



Ko'pgina hujayralar (ehtimol, ularning aksariyati) hayotiyligini saqlab qolish uchun maxsus signallarni talab qiladi. Bunday omon qolish signallarining manbai odatda sitokinlar va atrofdagi hujayralar bilan aloqa o'zaro ta'siri. Hujayrada omon qolish signallari bo'lmasa, mitoxondriyal funktsiya, xususan, glikoliz va ATP defosforilatsiyasi mexanizmlari buziladi. ADP va glikolitik mahsulot piruvat oksidlovchi fosforlanishni normal amalga oshirish, elektron tashish va proton gradientini yaratish uchun zarur bo'lganligi sababli, bu jarayonlar buziladi, natijada mitoxondriyal membrana shikastlanadi.

Bunga parallel ravishda, oqsillar - Bc1-2 oilasining proto-onkogenlari mahsulotlari tomonidan amalga oshiriladigan mexanizm ishga tushiriladi. Bu oqsillar bir necha guruhlarga bo'linadi. Ba'zi oqsillar 3-4 BH domenini o'z ichiga oladi (BH - Bcl-2 homologiyasidan) va antiapoptotik (Bcl-2, Bcl-X L, Mcl-1 va boshqalar) va proapoptotik (Bax, Bak, Bcl–X S va boshqalar) omillar. Maxsus guruh "faqat BH3" oqsillaridan iborat ("faqat BH3" - Bad, Bid, Bik, Bim, Noxa, Bbc3 va boshqalar), ular nomiga ko'ra faqat bitta BH domenini o'z ichiga oladi - BH3, va boshqa jihatlari bilan ular ko'rib chiqilayotgan oilaning oqsillaridan farq qiladi. Aynan "faqat BH3" oqsillari, birinchi navbatda, sitoskeletondan safarbar qilingan Bim, apoptoz uchun sukut bo'yicha qo'zg'atuvchi omillar rolini o'ynaydi. "Faqat BH3" oqsillarining ekspressiyasi yoki faollashishi sitokinlar va boshqa omon qolish omillarining etishmasligi sharoitida, shuningdek DNK sinishi sensori bo'lgan p53 oqsilining faollashishi paytida sodir bo'ladi (oxirgi holatda "faqat BH3"). Noxa va Bbc3 omillari faollashadi). "Faqat BH3" oqsillari Bcl-2 kabi anti-apoptotik omillarni bloklaydi, ular bilan dimerlarni hosil qiladi va proapoptotik omillar faolligining namoyon bo'lishiga yordam beradi. Ikkinchisining faoliyatining asosiy namoyon bo'lishi odatda antiapoptotik omillar bilan bostiriladigan Bax va Bac ning oligomerizatsiyasi natijasida hosil bo'lgan transmembran teshiklarning shakllanishi hisoblanadi.

Mitoxondriyal membranadagi teshiklar orqali sitoxrom C va APAF-1 (apoptoza proteaza faollashtirish omili 1) sitozolga kiradi. APAF-1 mitoxondriyal membranadan chiqariladi: Bik omili uni heterodimerdan Bc1-2 yoki BCL-X L omillari bilan siqib chiqaradi, bunda u membranada saqlanadi. APAF-1 va sitoxrom C, ATP ishtirokida, faol bo'lmagan kaspaza, prokaspaza 9 bilan kompleks hosil qiladi. Bu kompleks apoptosoma deb ataladi. Unda prokaspazadagi gomologik domenni taniydigan APAF-1 ta'sirida kaspaza faollashuvi sodir bo'ladi 9. Retseptor mexanizmidan farqli o'laroq, apoptozning mitoxondrial yo'lini amalga oshirish bir qator genlarni va sintezni ifodalashni talab qiladi. de novo RNK va oqsil.

Kaspaza faollashuvidan oldin apoptoz jarayoni qaytariladi. Yara yo'llari bo'ylab apoptotik signalning tarqalishini blokirovka qilish turli yo'llar bilan sodir bo'ladi. Apoptozning retseptorlari mexanizmi FLIP (FLICE-inhibitor oqsillari; FLICE - kaspaza 8 ning eski nomi) guruhining faollashishi tufayli uzilishi mumkin, ularda kaspaza 8 ga xos bo'lgan effektor o'lim domenlari mavjud, ammo uning katalitik markazi yo'q. . Natijada, ular ushbu kaspazning harakatini raqobatbardosh tarzda blokirovka qilishadi. Apoptozni faollashtirishning mitoxondrial mexanizmi Bc1-2 oilasining yuqorida aytib o'tilgan antiapoptotik omillari, birinchi navbatda Bc1-2 va Bcl-X L tomonidan bloklanadi. Bc1-2 ning ta'siri asosan "faqat BH3" omillarini bog'lash va ularning Bax-Bak komplekslarini shakllantirishga ogohlantiruvchi ta'sirini oldini olish qobiliyati bilan bog'liq. Bcl-2, shuningdek, to'g'ridan-to'g'ri Bax va Bak bilan, shuningdek, Apaf-1 bilan bog'lana oladi. Ushbu mexanizmlar mitoxondriyalarda transmembran teshiklarning shakllanishiga va / yoki apoptosomalarning shakllanishiga to'sqinlik qiladi. Shuningdek, "sfingomiyelin reostati" - sfingomiyelin metabolitlari tomonidan amalga oshiriladigan proliferatsiya va apoptoz muvozanatini nazorat qilish mexanizmini eslatib o'tish kerak, ular orasida proapoptotik omilning roli keramidga tegishli.

Shunday qilib, apoptozning ikkala yo'li ham kaspazalarning faollashishiga olib keladi. Kaspazlar - aspartik kislota qoldiqlaridan keyin polipeptid bog'lanishini buzadigan sistein proteazlari guruhi. Alohida kaspazlar orasidagi o'ziga xoslikdagi farq NH 2 uchi bilan uzilish joyiga ulashgan turli tetrapeptidlarning tan olinishi bilan bog'liq. Retseptor yo'li kaspaza 8 ning faollashishiga olib keladi (kamroq, 2 va 10 kaspazalar), mitoxondrial yo'l kaspaza 9 ning faollashishiga olib keladi. Bu fermentlar tashabbuskor kaspazalar guruhiga kiradi. Faol bo'lmagan shaklda (prokaspazlar) ular ikkita proteaz domenlari bilan bir qatorda FADD va boshqa adapter oqsillari bilan o'zaro ta'sir qilish uchun ikkita o'lim domenini (prokaspazlar 8 va 10) yoki prokaspazani apoptosomaga (9 va 2 prokaspaza) jalb qiladigan domenni o'z ichiga oladi. Ularning faollashishi adapter oqsillari (FADD, Apaf-1) bilan o'zaro ta'sir qilish natijasida yuzaga keladigan agregatsiyaning natijasidir va uzoq N-terminal mintaqasining avtokatalitik bo'linishini keltirib chiqaradi. Molekulaning faollashuvi jarayonida domenlar qayta tashkil qilinadi va faol geterodimer hosil bo'ladi (kaspaza 8da p18/p11-p18/p11 tetramer, kaspaza 9da trimer). Initator kaspazalari faollashgandan so'ng, apoptoz jarayoni qaytarilmas holga keladi.

Initiator kaspazlar qisman proteolizga (qisqa pro-domenning yorilishi) va natijada ijro etuvchi yoki effektor kaspazalarning 3, 6 va 7 faollashuviga olib keladi. Uning apoptozda ishtirok etishida eng muhimi va universali kaspaza 3 hisoblanadi. Faol kaspaz 3 - p17/p12 dimer. Ijrochi kaspazlar, shuningdek, qotil limfotsitlardan (T va NK) maqsadli hujayralarga tashiladigan serin proteazasi bo'lgan B granzimi ta'sirida hosil bo'ladi.

Ijrochi kaspazalarning maqsadi ko'plab oqsillar bo'lib, ularning muhim qismi yadroda joylashgan. Maqsadli molekulalarning bo'linishi apoptoz namoyon bo'lishining butun spektrini aniqlaydi. Kaspaza 3 ning asosiy maqsadlaridan biri, endonukleaza SAPR (Kaspaza bilan faollashtirilgan DNase) inhibitiv subkomponentning bo'linishi natijasida faollashadi. Faollashtirilgan SAPR molekulaning nukleosomalar orasida joylashgan kirish mumkin bo'lgan hududlariga ta'sir qilish orqali DNKni buzadi. Yadro fermentlari PARP (poli-ADP-riboza polimeraza) va DNKga bog'liq protein kinazning bir xil kaspaza tomonidan parchalanishi DNKni tiklash jarayonini bloklaydi. Kaspazalarning retinoblastoma omili (Rb) va protein kinaz C ning d-izoformasiga ta'siri hujayra siklini boshqarishning buzilishini aniqlaydi. MNK-1 va FAK kinazalarining ajralishi o'zgarishlarga olib keladi, natijada hujayra yopishqoqligi zaiflashadi va gelsolin va PAK kinazning bo'linishi hujayra morfologiyasida xarakterli o'zgarishlarni aniqlaydi.

Apoptozga uchragan hujayralar tez fagotsitozga uchraganligi allaqachon aytib o'tilgan. Bunga fagotsitlar tomonidan tan olingan va fagotsitoz jarayonini osonlashtiradigan bir qator molekulalarning apoptotik hujayralar yuzasida ifodalanishi yordam beradi. Shunday qilib, apoptoz paytida membrananing assimetriyasi buziladi va membrananing ichki yuzasida odatda lokalizatsiya qilingan fosfatidilserin yuzaga chiqadi. U CD14 makrofag molekulasi va ehtimol boshqa RClar tomonidan tan olinadi. Membran glikokonjugatlarining desializatsiyasi natijasida hosil bo'lgan erkin shakar qoldiqlari fagotsitlarning membrana lektinlari tomonidan tan olinadi. Apoptotik hujayralar yuzasida ham paydo bo'ladigan trombospondin adezyon molekulalari - integrin a 2 b 2 va CD36 tomonidan tan olinadi, ular orqali signallar fagotsitar hujayra ichida uzatiladi va uning metabolizmini faollashtiradi. Lizosomal DNase II fagotsit ichidagi apoptotik hujayraning DNK degradatsiyasini yakunlaydi. Tez fagotsitoz va hujayra ichidagi tarkibning hujayralararo bo'shliqqa chiqarilmasligi tufayli o'layotgan hujayra uni "ifloslanmaydi" va qo'shni hujayralarni o'lim jarayoniga jalb qilmaydi, bu apoptoz va nekroz o'rtasidagi muhim farqdir.

Apoptotik hujayralarning intensiv fagotsitozi tufayli ularni aniqlash qiyin joyida. Apoptoz jarayonini aniqlash hujayralardagi morfologik o'zgarishlarni qayd etish bilan cheklanmaydi (bu juda sub'ektiv ko'rsatkich). U yuqorida muhokama qilingan bir qator jarayon xususiyatlariga asoslanadi (52-rasm). Apoptozni aniqlashning aksariyat usullari DNK degradatsiyasini aniqlashga asoslangan. So'nggi paytgacha hujayradan olingan DNK bo'laklarining elektroforezi hujayra apoptozini aniqlashning asosiy va eng ishonchli usuli sifatida ishlatilgan: apoptoz "narvon", ya'ni DNK uzunligiga ko'p bo'lgan fragmentlarning mavjudligi bilan tavsiflanadi. nukleosomada, elektroforez paytida diskret fraktsiyalar shaklida paydo bo'ladi. Qayta tiklanmagan DNK uzilishlarini aniqlash uchun DNK zanjirining erkin 3" uchiga etiketli nukleotidlarni terminal deoksinukleotidil transferaza (TdT) katalizli qo'shishga asoslangan TUNEL usuli (TdT vositachiligida dUTR-biotin Nick End Labeling) qo'llaniladi. yorliqlangan hujayralarni immunogistokimyoviy yoki sitoflorometrik usullar bilan aniqlash.Skrining usuli sifatida gipodiploid hujayralarni (ya'ni DNKning parchalanishi natijasida bir qismini yo'qotgan hujayralarni) propidiy yodid bilan bo'yash yordamida sitoflorometrik aniqlash... Yana bir keng tarqalgan sitoflorometrik usul. apoptozni aniqlash uchun fosfatidilserinning hujayralar tomonidan ifodalanishini aniqlash uchun foydalaniladi, u biriktiruvchi qo'shilishga qodir bo'lgan Ftoroxrom etiketli V. Aneksin va propidiy yodidni birlashtirish apoptotik va nekrotik hujayralarni farqlashga imkon beradi (faqat ikkinchisi propidiy bilan oldindan biriktirilmasdan bo'yalgan). ).

Guruch. 52 . Apoptozni aniqlash usullari. a - apoptoz paytida DNK degradatsiyasining turli ko'rinishlarini ko'rsatadigan oligonükleotidlarning elektroferogramma diagrammalari (chapda - diskret fraksiyalarning shakllanishi bilan nukleosomalararo DNK degradatsiyasining oqibatlarini aks ettiruvchi "narvon") va nekroz (o'ngda - qattiq nuqta) , tartibsiz DNK degradatsiyasini aks ettiruvchi), b - propidiy yodid bilan DNK uchun bo'yalgan sobit hujayralarning sitofluorometrik tahlilidan olingan gistogramma. Asosiy cho'qqi diploid hujayralarga, o'ngdagi tepalik - hujayra siklidagi hujayralarga, M1 kursori bilan belgilangan chapdagi tepalik - apoptoz natijasida DNKning bir qismini yo'qotgan gipodiploid hujayralarga - 28,7% ga to'g'ri keladi. jami, c - fiksatsiyalanmagan hujayralarning sitoflorometrik tahlili natijalari, aneksin V ning flüoresan izotiosiyanat bilan bo'yalgan konjugati (abtsissa o'qi bo'ylab) va propidiy yodid (ordinata o'qi bo'ylab). Hayotiy hujayralar pastki chap kvadrantda mavjud. Pastki o'ng kvadrantda apoptozga uchragan hujayralar (V ilovani bog'laydi, lekin propidiy yodidni o'tkazmaydi), chap yuqori kvadrantda nekrozga uchragan hujayralar (propidiy yodidni o'tkazmaydi, V ilovani bog'lamaydi), o'ng yuqori kvadrant nekrozga aylanadigan apoptozdan o'tgan hujayralarga ishoniladi.

1) Retseptor. U "o'lim retseptorlari" yordamida mos keladigan ligandlar bilan o'zaro ta'sirni faollashtirish orqali amalga oshiriladi, ularning aksariyati o'simta nekrozi omili superoilasiga tegishli. Retseptorning ligand bilan o'zaro ta'siri "o'lim domenlari" (FADD - Fas bilan bog'liq o'lim sohasi, TRADD - TNF-R bilan bog'liq o'lim domeni) va prokaspaza 8 bilan bog'liq bo'lgan adapter oqsillarini faollashishiga olib keladi, ularning mahsuloti: kaspaza 8 (boshlovchi), kaspaza 3 ni (effektor) faollashtiradi, bu esa o'z navbatida DNKni parchalaydigan endonukleazlarning faollashishiga olib keladi.

2) Mitoxondrial. Mitoxondriyalarning apoptozda ishtiroki ularning matritsasi va membranalararo bo'shlig'ida ko'p sonli biologik faol moddalar (sitoxrom C (Cyt C); prokaspazlar 2, 3, 9; apoptozni qo'zg'atuvchi omil (AIF) mavjudligi bilan ta'minlanadi. aniq apoptojenik ta'sir.Apoptozning faollashuv omili - bu moddalarning sitoplazmaga chiqishi, mitoxondriyalarning transmembran potentsialining pasayishi bilan ulkan mitoxondriyal teshiklarning ochilishi (Ca 2 + -, pH - rolini o'ynaydi, potentsial). -, NADP2H/NADP + - va redoksga bog'liq kanallar) va mitoxondriyal membranalar o'tkazuvchanligining oshishi.G'ovaklarning ochilishi hujayralardagi kamaygan glutation , NADPH, ATP va ADP, reaktiv kislorod turlarining shakllanishi natijasida yuzaga keladi. , oksidlovchi fosforlanishning ajralishi, sitoplazmada Ca 2+ miqdorining oshishi.Membranlararo oqsillarning kirib borishi va apoptozning faollashishi ichki membrananing giperpolyarizatsiyasi tufayli tashqi mitoxondriyal membrana yorilishida ham mumkin.

3) p53 vositachiligida. p53 ko'p funktsiyali oqsil bo'lib, hujayra holati, uning genomining yaxlitligi va DNK ta'mirlash tizimlarining faoliyati haqidagi signallarni kuzatishda muhim rol o'ynaydi. DNKning shikastlanishi hujayrada p53 oqsilining to'planishiga olib keladi. Bu G 1 va G 2 fazalarida hujayra siklining to'xtatilishini aniqlaydi, replikatsiyani oldini oladi, DNK sintezi va ta'mirlanishini faollashtiradi va shuning uchun mahalliy DNK tuzilishini tiklash uchun sharoit yaratadi va organizmda mutant va aneuploid hujayralar paydo bo'lishining oldini oladi. Agar DNK ta'mirlash tizimlarining etishmovchiligi mavjud bo'lsa va DNKning shikastlanishi davom etsa, hujayra apoptozga uchraydi. Xususan, p53 oqsili Bax, Fas retseptorlari, DR-5 va boshqalar kabi apoptojenik omillarning transkripsiyasini qo'zg'atishi mumkin.

4) Perforin granzimi. Sitotoksik T-limfotsitlar (qotil T hujayralari) perforin oqsili yordamida maqsadli hujayralar (masalan, infektsiyalangan hujayralar) apoptozini qo'zg'atadi. Polimerlashuvchi perforin maqsadli hujayraning sitoplazmatik membranasida transmembran kanallarni hosil qiladi, ular orqali T-qotil tomonidan ajratilgan granzimlar (fragmentinlar) - serin proteazlar aralashmasi hujayra ichiga kiradi. Ushbu aralashmaning asosiy komponenti granzim B, kaspaza 3 ni faollashtiradigan proteolitik fermentdir.

Organizm va patologik jarayonlarning rivojlanishida apoptoz regulyatori-oqsillarning ahamiyati

    Bcl-2 embrion rivojlanish davrida limfotsitlar, melanotsitlar, ichak epiteliysi va buyrak hujayralarining hayotiyligini ta'minlash uchun zarur.

    Vcl-x embrionogenezda, ayniqsa asab tizimida hujayra o'limini inhibe qilish uchun zarur.

    Bax timositlarning apoptozi va ularning rivojlanishi davomida sperma hayotiyligini ta'minlash uchun zarur.

    p53 o'simtani bostirish genidir, shuning uchun u embriogenezda alohida rol o'ynamaydi, lekin o'simta o'sishini bostirish uchun mutlaqo zarurdir.

    bcl-2 geni tomonidan kodlangan oqsil sintezining kuchayishi apoptozning bostirilishiga va shunga mos ravishda o'smalarning rivojlanishiga olib keladi; bu hodisa B-hujayrali follikulyar limfoma hujayralarida topilgan.

    Limfoproliferativ kasalliklarda va sichqonlarda tizimli qizil yugurukga o'xshash kasallikda Fas ligand yoki Fas retseptorlari funktsiyasining buzilishi mavjud.

    Sintezning kuchayishi Fas ligand transplantatsiyani rad etishni oldini oladi.

Apoptoz hujayralar adenoviruslar, bakuloviruslar, OIV va gripp viruslari bilan zararlanganda patologik jarayonning bir qismidir.

Xost hujayrasida apoptozning inhibisyonu doimiy infektsiya paytida, yashirin davrda kuzatiladi va adenoviruslar, bakuloviruslar, ehtimol herpes viruslari, Epstein-Barr virusi va OIV replikatsiyasining kuchayishi bilan immun tizimining hujayralarida apoptozning faollashishi kuzatiladi. virus tarqalishiga hissa qo'shadi.



 

O'qish foydali bo'lishi mumkin: