آپوپتوز تعریف

1007 0

وظیفه اصلی سیستم تنظیم آپوپتوز است- نگه داشتن کاسپازهای موثر که سلول ها را در حالت غیرفعال از بین می برند، اما به سرعت آنها را به شکل فعال در پاسخ به حداقل عمل القا کننده های مربوطه تبدیل می کنند.

عملکرد فعال کردن کاسپازهای موثر توسط کاسپازهای القایی انجام می شود که نمایندگان اصلی آن کاسپاز 8 و کاسپاز 9 هستند.

این کاسپازها در حالت طبیعی سلول غیر فعال بوده و به صورت پروکاسپاز وجود دارند. از این رو، عملکرد سیگنال های مختلف پرواپوپتوز با هدف فعال کردن کاسپاز 8 و کاسپاز 9 انجام می شود.

مطابق با این، 2 نوع مسیر سیگنالینگ پیشرو وجود دارد:

1) آسیب DNA، تابش، عمل عوامل سمی، عمل گلوکوکورتیکوئیدها، توقف تنظیم سیتوکین، کوتاه شدن تلومرها به سطح بحرانی - فعال شدن کاسپاز 9.
2) سیگنال های پرو آپوپتوز ناشی از فعال شدن گیرنده های "ناحیه مرگ سلولی" (به عنوان مثال Fas-R، TNF-R) - فعال شدن کاسپاز 8.

اجازه دهید به ترتیب هر یک از این مسیرها را که به صورت شماتیک در شکل 1 ارائه شده است در نظر بگیریم. 1.4.

مسیرهای سیگنال دهی برای فعال سازی کاسپاز 9

ژن P53 حسگر آسیب DNA و اختلال در چرخه سلولی است.

ژن P53

ژن P53 که بر روی بازوی کوتاه کروموزوم 17 قرار دارد، تشکیل پروتئین هسته ای متشکل از 393 اسید آمینه با وزن مولکولی 53 کیلو دالتون را رمزگذاری می کند. تترامر P53 به عنوان یک فاکتور رونویسی عمل می کند و با انتهای کربوکسیل خود به مناطق خاصی از ژن های هدف متصل می شود. پروتئین P53 در سیتوپلاسم در حالت نهفته قرار دارد.

در سال‌های اخیر نشان داده شده است که فعال شدن آن نه تنها در پاسخ به آسیب DNA اتفاق می‌افتد، بلکه می‌تواند پیامد بسیاری از فرآیندهای دیگری باشد که در سلول اتفاق می‌افتد، از جمله فعال شدن انکوژن‌ها، هیپوکسی، کمبود تغذیه، پیری و غیره. بی جهت نیست که برخی از نویسندگان این ژن را «آقای نگهبان شب» و برخی دیگر «نگهبان ژنوم» نامیده اند.

هنگامی که P53 فعال می شود، پروتئین قادر است 2 برنامه را مستقل از یکدیگر آغاز کند:

توقف موقت چرخه سلولی در فاز G1/S با استفاده از پروتئین p21 WAF1 که کینازهای وابسته به سیکلین را مهار می کند.
تحریک آپوپتوز با فعال کردن ژن Bax - یک ژن پیش آپوپتوز از خانواده Bcl-2 و/یا فعال کردن تشکیل اشکال آزاد اکسیژن، ترویج آزادسازی سیتوکروم-C از میتوکندری.

داده های تجربی در مورد خاموشی ژن که در سال های اخیر ظاهر شده اند، نشان می دهد که برنامه اولویت برای اکثر سلول ها توقف موقت چرخه میتوزی است. همچنین اطلاعاتی در مورد مشارکت P53 در فرآیندهای ترمیم DNA از طریق فعال شدن ژن جدید P53R2 که ریبونوکلئوتید ردوکتاز را کد می کند، وجود دارد. برنامه آپوپتوز زمانی فعال می شود که سلول قادر به ترمیم DNA در طول چرخه میتوزی و/یا کمبود پروتئین p21 WAF1 نباشد. در برخی سلول ها اولویت برنامه آپوپتوز پس از فعال شدن ژن P53 از نظر ژنتیکی تعیین می شود.

نقش P53 وابسته به بافت است. در موش ها در آزمایشی با خاموش کردن این ژن، تابش باعث آپوپتوز در لنفوسیت ها نشد، اما در بافت ریه علائم آپوپتوز به وضوح مشخص بود.

شکل 1.4. مسیرهای اصلی آپوپتوز Wah, Bid - خانواده ژنهای پرواپوپتوزВсl-2. dATP - اسید آدنوزین تری فسفریک. APAF-1 - عامل فعال کننده پروتئاز آپوپتوز

شکل مسیرهای اصلی آپوپتوز را نشان می‌دهد که سیگنال‌های پرواپوپتوز را از دو نوع اصلی اجرا می‌کند: آسیب DNA توسط تشعشع یا عوامل سیتوتوکسیک) و فعال‌سازی گیرنده‌های «ناحیه مرگ سلولی».

آسیب DNA باعث فعال شدن ژن P53 می شود. عبور بیشتر این نوع سیگنال آپوتوتیک از طریق فعال شدن ژن های پرواپوپتوز خانواده Bcl-2 (Bax و Bid) اتفاق می افتد. پروتئین های این ژن ها باعث نفوذپذیری غشای میتوکندری و آزاد شدن سیتوکروم C به داخل سیتوزول می شوند. آدنوزین تری فسفریک اسید (dATP)فاکتور القا کننده آپوپتوز (Aif) و DNase. سیتوکروم C، همراه با dATP، پروتئین APAF-1 واقع در سیتوزول را فعال می کند و یک آپوپتوزوم را تشکیل می دهد که در آن کاسپاز-9 فعال می شود. دومی کاسپاز-3، "مجری" اصلی آبشار کاسپاز را فعال می کند.

به دنبال آن، سایر کاسپازها، پروتئازها و DNaseها فعال می شوند و آپوپتوز رخ می دهد. Aif و DNase آزاد شده از میتوکندری یک مسیر اضافی کاسپاز آپوپتوز را انجام می دهند و فعالیت خود را مستقیماً در هسته انجام می دهند.

اتصال گیرنده های "ناحیه مرگ سلولی" با لیگاندهای مربوطه منجر به فعال شدن کاسپاز 8 می شود که قادر به فعال سازی مستقل کاسپاز 3 است. در این مسیر، درگیری اضافی خانواده ژن Bcl-2 ممکن است از طریق فعال سازی رخ دهد. پروتئین های ژنی را توسط کاسپاز 8 پیشنهاد کنید.

و با این حال، عملکرد اصلی ژن P53 را باید فعال سازی برنامه آپوپتوز در هنگام آسیب به ژنوم سلولی دانست که می تواند به عنوان یک واکنش محافظتی بدن در برابر تجمع سلول های ناقص ژنتیکی در نظر گرفته شود. کاهش فعالیت ژن P53 یا جهش در آن، که منجر به از دست دادن توانایی شروع آپوپتوز می شود، یک عامل جدی مستعد کننده برای بروز تومورها و ایجاد مقاومت در برابر شیمی درمانی است.

جهش ژن P53 در بیش از نیمی از سرطان ها یافت می شود و فراوانی آن با شیمی درمانی طولانی مدت افزایش می یابد. در کودکان، جهش در ژن P53 اغلب در T-ALL مشاهده می شود که حدود 12٪ را تشکیل می دهد و همیشه یک عامل پیش آگهی نامطلوب است.

بنابراین، ژن P53 برای اجرای برنامه آپوپتوز در صورت آسیب DNA و اثرات سمی روی سلول ضروری است. همانطور که در نمودار (شکل 4) مشاهده می شود، گام بعدی در هدایت یک سیگنال پرواپوپتوز در طول این مسیر، گنجاندن خانواده ژن Bcl-2 است.

خانواده ژن Bcl-2

علاقه به آپوپتوز در اواسط دهه 80 به شدت افزایش یافت، زمانی که مشخص شد افزایش فعالیت انکوژن Bcl-2، که نتیجه جابجایی t(14;18) رایج در لنفوم فولیکولی سلول B انسان است، منجر به تشکیل یک کلون تومور نه به دلیل افزایش تکثیر، بلکه به دلیل افزایش بقای سلول های تومور.

بعداً نشان داده شد که در طی این جابجایی، انکوژن Bcl-2، که در اصل بر روی قطعه کروموزومی 18q21 قرار داشت، با مکان کدکننده زنجیره سنگین Ig در کروموزوم 14q32 ترکیب می‌شود که منجر به افزایش بیان آن می‌شود. مطالعات ژنتیکی مولکولی دهه بعد نشان داد که به اصطلاح خانواده ژن‌های Bcl-2 که روی کروموزوم 18 در انسان نقشه‌برداری شده‌اند، شامل ژن‌های دیگری نیز می‌شود که پروتئین‌هایی را با عملکرد مخالف بیان می‌کنند (جدول 1.1 را ببینید).

جدول 1.1. ترکیب خانوادهВсl-2ژن ها

* تعداد توالی های حفظ شده را نشان می دهد که به عنوان مناطق همولوگ Bcl-2 شناخته می شوند. **** - 4 منطقه (VN1-VN4)؛ *** - 3 منطقه (VN1-VNZ)؛ ** - 2 منطقه (VNZ، VN4)؛ * - 1 منطقه (VNZ)؛ حوزه آبگریز انتهایی COOH که مسئول اتصال پروتئین ها به لایه بیرونی غشای میتوکندری است.

در حال حاضر 16 ژن تشکیل دهنده این خانواده شبیه سازی شده اند. پروتئین های مشتق شده از این ژن ها ترکیب مورفولوژیکی مشابهی دارند - هر یک از آنها حداقل یکی از 4 توالی اسید آمینه حفظ شده مشخصه ژن Bcl-2 را دارند. این توالی ها به عنوان مناطق همولوگ با Bcl-2 (BH1-BH4) شناخته می شوند. اهمیت عملکردی این مناطق به طور کامل مشخص نیست، اما به گفته برخی از محققان، آنها توانایی های واکنشی پروتئین های این خانواده را فراهم می کنند.

همانطور که در جدول 1.1 ارائه شده است. داده ها، تنها 6 نفر از آنها، مانند بنیانگذار این خانواده هستند -ژن Bcl-2، اثر ضد آپوپتوز: سلول ها را از طیف وسیعی از تأثیرات فیزیولوژیکی و تجربی با هدف القای آپوپتوز محافظت می کند. چنین محرک هایی شامل آسیب DNA، عمل گلوکوکورتیکوئیدها، توقف تنظیم سیتوکین و غیره است. برخی از پروتئین های این گروه دارای یک ناحیه آبگریز انتهایی COOH هستند که مسئول اتصال پروتئین ها به سطح خارجی غشای میتوکندری است.

10 عضو باقی مانده از خانواده Bcl-2 باعث آپوپتوز می شوند. این پروتئین های پرواپوپتوز را می توان به 2 زیر گروه بسته به تعداد مناطق VL که دارند تقسیم کرد. 4 مورد اول (جدول 1.1 را ببینید) دارای 2-3 ناحیه VN هستند، در حالی که 6 مورد باقیمانده فقط یک منطقه VZ دارند. با این ناحیه است که عملکرد پرواپوپتوز پروتئین ها مرتبط است. بسیاری از پروتئین‌های پروآپوپتوز، مانند پروتئین‌های ضدآپوپتوز این خانواده، دارای یک دامنه آبگریز انتهایی هستند، اما برخلاف دومی، قبل از دریافت سیگنال پرواپوپتوز به میتوکندری نمی‌چسبند.

درک سیگنال‌های ضد یا پرواپوپتوز توسط اعضای خانواده Bcl-2 هم در سطح ژن (به عنوان مثال، پروتئین P53 بیان ژن Bax را افزایش می‌دهد) و هم در سطح پروتئین‌های پس از رونویسی (عمل سیتوکینها). در عین حال، فعل و انفعالات پیچیده ای بین خود پروتئین ها مشاهده می شود، گاهی اوقات به صورت متضاد. در طی این فعل و انفعالات، پروتئین‌های پرو و ضد آپوپتوز می‌توانند همو و هترودیمرها را هم در گروه خود و هم با پروتئین‌هایی با جهت عمل مخالف تشکیل دهند (شکل 1.5 را ببینید). برخی از ارتباطات بین محرک ها و سرکوبگرهای مرگ سلولی بسیار خاص هستند (به عنوان مثال، Bok و Mc1-1)، برخی دیگر نسبتاً تصادفی هستند.

شکل 1.5. حالت های تعامل بین پروتئین های خانوادهВсl-2

اهمیت این فعل و انفعالات تاکنون تنها در رابطه با پروتئین های پرواپوپتوز که دارای یک دامنه B3 هستند، روشن شده است. این پروتئین‌ها قادرند فعالیت پرواپوپتوز خود را فقط به صورت متضاد انجام دهند و با پروتئین‌های آنتی آپوپتوز خانواده Bcl-2 هترودیمرهایی تشکیل دهند. این قانون شامل همه اعضای خانواده نمی شود. برای مثال، Bcl-xL برای بیان فعالیت ضد آپوپتوز نیازی به اتصال به محرک مرگ سلولی ندارد.

شکل 1.6. استعداد آپوپتوز نسبت تعداد همودایمرها به هترودیمرها حساسیت به آپوپتوز را تعیین می کند.

در نتیجه آزمایش‌های متعدد تا به امروز، به نظر می‌رسد که تصمیم برای زندگی یا مردن برای یک سلول در سطح خانواده Bcl-2 بر اساس غلبه نسبی سرکوب‌کننده‌های فعال یا محرک‌های آپوپتوز گرفته می‌شود. این وضعیت به صورت شماتیک در شکل 1 نشان داده شده است. 1.6.

این تصمیم چگونه اجرا می شود، برای پیشرفت بیشتر در مسیر سیگنالینگ، که نقطه پایانی آن باید فعال سازی القاء کننده کاسپاز 9 باشد، چه چیزی لازم است؟

اثرات جانبی و ضد آپوپتوز پروتئین های فعال از خانواده Bcl-2 عمدتاً از طریق تعدیل فعالیت میتوکندری تحقق می یابد.

نقش میتوکندری در فرآیندهای مرگ سلولی آپوپتوز

میتوکندری- ماتریکسی که توسط اندامک های سلولی تشکیل شده و توسط یک غشای دو لایه احاطه شده است. میتوکندری حاوی ژنومی است که قادر به کدگذاری تعداد محدودی از RNA ها و پروتئین های لازم برای عملکرد آن است، با این حال، بیشتر اجزای میتوکندری در هسته کدگذاری شده و سپس به آن وارد می شود. نقش میتوکندری در حفظ زندگی بسیار عالی است - آنها منبع اصلی انرژی سلولی هستند و با استفاده از فسفوریلاسیون اکسیداتیو ATP را از ADP تشکیل می دهند. در عین حال، بسیاری از محققین میتوکندری را عامل اصلی آپوپتوز می دانند.

این به دلیل این واقعیت است که میتوکندری ها منبع سیتوکروم C، ATP، Ca++، AIF (عامل القای آپوپتوز)- اجزای لازم برای ارتقاء بیشتر سیگنال آپوپتوز. آزاد شدن این عوامل از میتوکندری تنها زمانی اتفاق می افتد که غشای آن با پروتئین های فعال شده از خانواده Bcl-2 برهمکنش داشته باشد. بخش زیادی از این فرآیند نیاز به توضیح دارد، با این حال، می توان آن را به صورت شماتیک به صورت زیر نشان داد. پروتئین های فعال شده از خانواده Bcl-2 با پایه های COOH - آبگریز خود مانند لنگرها به غشای خارجی میتوکندری متصل می شوند.

این اتفاق در مکان‌هایی رخ می‌دهد که غشاهای بیرونی و داخلی به هم می‌رسند، جایی که ظاهراً از نظر فیزیولوژیکی منافذ نفوذپذیری به نام مگاکانال‌ها با قطری بیش از 2 نانومتر وجود دارد. این منافذ به عنوان حسگر برای بسیاری از پارامترهای فیزیولوژیکی عمل می کنند و بنابراین اطلاعات مربوط به فرآیندهای متابولیکی اصلی را که در سلول اتفاق می افتد منتقل می کنند. آنها کانال هایی برای Ca2+، ولتاژ، pH، اشکال فعال O2 هستند، اما اجازه عبور برخی از آنیون ها را نمی دهند و برای مولکول های بزرگتر سیتوکروم C، ATP و Aif که برای آپوپتوز ضروری هستند، غیرقابل نفوذ هستند.

نشان داده شد که پروتئین‌های پروآپوپتوز خانواده Bcl-2 (Bax، Bad، Bak و غیره)، که در غشای خارجی ریشه دارند، با ANT (آدنین-نوکلئوتید-ترانسلوکاتور)، ساخته شده در غشای داخلی در این مکان‌ها، ترکیب می‌شوند و تشکیل می‌دهند. به طور موقت مگاکانال های بزرگ تر (قطر 2.4-3 نانومتر). از طریق این کانال ها سیتوکروم C، ATP و عامل القا کننده آپوپتوز وارد سیتوزول سلول می شوند. پروتئین های ضد آپوپتوز از خانواده Bcl-2 قادر به نفوذ پذیری غشای میتوکندری نیستند و بر اساس برخی داده ها، برعکس، کانال های موجود را می بندند و در نتیجه پیشرفت سیگنال پرو آپوپتوز را قطع می کنند و سلول را از آپوپتوز محافظت می کنند. . هدف از مولکول های سیگنال دهی میتوکندری پرو آپوپتوز چیست؟

سیتوکروم-C- پروتئینی با وزن مولکولی 15 کیلو دالتون، کدگذاری شده توسط ژنوم هسته ای، سنتز شده به عنوان آپوسیتوکروم C، وارد میتوکندری شده، جایی که به سطح داخلی غشاء متصل می شود و از طریق مگاکانال هایی که توسط پروتئین های پرواپوپتوز برای آن باز می شود، به سیتوزول خارج می شود. از خانواده Bcl-2 (باکس، بد، باک و غیره). سیتوکروم-C برای تشکیل آپوپتوزوم، جایی که کاسپاز 9 فعال می شود، ضروری است، که سپس، کاسپاز 3 "قاتل" اصلی را فعال می کند (شکل 1.4 را ببینید). این به مسیر سیگنال دهی آپوپتوز ناشی از آسیب DNA پایان می دهد.

آپوپتوزوم مجموعه ای از APAF-1 (فاکتور فعال کننده پروتئاز آپوپتوز)، سیتوکروم-C، کاسپاز-9 و ATP است. قبل از ترکیب با سیتوکروم C، APAF-1 در سیتوزول در حالت غیر فعال وجود دارد. در غیاب مقدار کافی ATP، تشکیل آپوپتوزوم اتفاق نمی افتد و مرگ سلولی مسیر نکروزه را دنبال می کند.

همراه با سیتوکروم-C و ATP، AIF (عامل القا کننده آپوپتوز) نیز از میتوکندری به داخل سیتوزول سلولی خارج می شود. سنتز این فاکتور نیز توسط ژنوم هسته ای رمزگذاری می شود؛ تبدیل به شکل بالغ (پروتئینی با وزن مولکولی 75 کیلو دالتون) در میتوکندری رخ می دهد. پس از خروج از میتوکندری، AIF به سمت هسته سلول حرکت می کند، جایی که باعث تکه تکه شدن DNA می شود که یادآور آپوپتوز است. بيان بيش از حد Bcl-2 از آزاد شدن فاكتور القا كننده آپوپتوز از ميتوكندري جلوگيري مي كند، اما از فعاليت آن هنگام وارد شدن AIF به سلول در آزمايش، جلوگيري مي كند. AIF نیازی به فعال سازی سیتوزولی ندارد، از میتوکندری به سیتوکروم-C رها می شود و احتمالاً به آزادسازی آن کمک می کند. بنابراین، فاکتور القا کننده آپوپتوز یک عامل "قاتل" مستقل است که عملکرد سیتوکروم-C و کاسپازها را هنگامی که مسدود می شوند، تکرار می کند.

جالب اینجاست که در طی فرآیند آپوپتوز، میتوکندری یکپارچگی خود را از دست نمی دهد و از بین نمی رود.

وقایع ذکر شده در اینجا اساس این فرضیه را تشکیل می دهند که به نظر می رسد میتوکندری نقش کلیدی در آپوپتوز دارد. با این حال، یک فرضیه جایگزین وجود دارد که فعال‌سازی آبشاری کاسپازها را موتور اصلی آپوپتوز می‌داند، در حالی که سیتوکروم C آزاد شده از میتوکندری آغازگر نیست، بلکه تنها تقویت‌کننده آبشار آپوپتوز است. آخرین ایده ها توسط داده هایی پشتیبانی می شوند که فعالیت خانواده Bcl-2 را می توان بدون مشارکت میتوکندری پشتیبانی کرد. نشان داده شده است که پروتئین های ضد آپوپتوز این خانواده می توانند با APAF-1 کمپلکسی در سیتوزول تشکیل دهند و فعالیت آن را مسدود کنند. مهار این ارتباط توسط اعضای خانواده پرواپوپتوز Bcl-2، APAF-1 را آزاد می کند و به آن اجازه می دهد تا کاسپاز 9 را فعال کند.

مسیر سیگنالینگ فعال سازی کاسپاز 8

هنگامی که یک لیگاند به گیرنده‌های ناحیه مرگ سلولی متصل می‌شود، از طریق پروتئین‌های آداپتور FADD/MORT1 که ناحیه N ترمینال آن (DED) به نوبه خود به ناحیه مشابهی از پروکاسپاز-8 متصل می‌شود، انتقال یک سیگنال پرواپوپتوز انجام می‌شود. فعال سازی اتوکاتالیستی آن (شکل 1.4 و شکل 1.7 را ببینید). هنگامی که برخی از اعضای خانواده گیرنده TNF (از جمله TNF-R1) فعال می شوند، یک پروتئین آداپتور اضافی، TRADD، استفاده می شود.

شکل 1.7. آپوپتوز ناشی از سیگنال منطقه مرگ سلولی. دامنه مرگ مرتبط با FADD-fas (منطقه مرگ سلولی مرتبط با FAS). دامنه مرگ مرتبط با TRADD-TNF (منطقه مرگ سلولی مرتبط با cTNF-R). DD - دامنه مرگ (منطقه مرگ)؛ DED - دامنه عامل مرگ (منطقه مجری مرگ)؛ NF-kB، AP-1 - فاکتورهای رونویسی که ژن های پیش التهابی و تعدیل کننده ایمنی را فعال می کنند.

به نظر می رسد مسیر گیرنده مرگ سلولی کوتاه تر از آبشار آپوپتوز آغاز شده توسط آسیب DNA است و در بالا مورد بحث قرار گرفت: کاسپاز 8 از طریق مولکول های آداپتور فعال می شود، که به نوبه خود می تواند مستقیماً کاسپازهای اعدامی را فعال کند. اما این تنها طرح اولیه است؛ در واقعیت، این مسیر سیگنالینگ بسیار پیچیده‌تر و در هم تنیده‌تر با مکانیسم‌های دیگر آپوپتوز است. بنابراین، مشخص شده است که کاسپاز 8 قادر به فعال کردن پروتئین Bid است که همانطور که در بالا توضیح داده شد منجر به آزاد شدن سیتوکروم C از میتوکندری می شود. اگرچه واضح است که این مسیر نیازی به فعال شدن میتوکندری ندارد، دخالت آنها در فرآیند آپوپتوز ناشی از گیرنده را افزایش می دهد (شکل 1.4 را ببینید).

از همین مسیر سیگنالینگ با دخالت سایر پروتئین های آداپتور برای اجرای برنامه های سلولی دیگر نیز استفاده می شود. بنابراین، سیگنالی که از TNF-R1 عبور می کند می تواند فاکتورهای رونویسی NF-kB و AP-1 را نیز فعال کند. این مولکول های سیگنال دهنده باعث فعال شدن ژن هایی می شوند که عوامل التهابی را تولید می کنند. بنابراین، هنگامی که TNF-R فعال می شود، سلول باید تصمیم بگیرد که آیا خودکشی کند یا زنده بماند تا سیتوکین های پیش التهابی تولید کند.

تصمیم دوم اغلب توسط لنفوسیت ها گرفته می شود، احتمالاً به این دلیل که فاکتور رونویسی NF-kB مسیرهای آپوپتوز را مهار می کند. انتخاب سلول نیز ظاهراً تحت تأثیر جامعه سلولی است. این مثال تأیید می کند که مسیرهای سیگنالینگ یکسان برای اجرای برنامه های سلولی مختلف استفاده می شود؛ مکانیسم های انتخاب و تصمیم گیری تا حد زیادی نامشخص است. بنابراین، مسیر گیرنده مرگ سلولی در لنفوسیت ها مستقل از خانواده ژن Bcl-2 است و نمی توان با فعالیت ضد آپوپتوز آنها سرکوب کرد.

فعال‌سازی P53 می‌تواند در برخی از سیستم‌های سلولی منجر به فعال‌سازی ژن‌های کدکننده گیرنده‌های ناحیه «مرگ سلولی» شود.

بنابراین، بسته به نوع سلول و ویژگی سیگنال پرواپوپتوز، مسیرها و مکانیسم‌های متفاوت و اغلب همپوشانی برای اجرای برنامه آپوپتوز وجود دارد. تنوع و چند متغیری مسیرهای سیگنال دهی آپوپتوز، ظرفیت اضافی سلول را برای انجام چنین برنامه مهمی برای سلول فراهم می کند و در عین حال این برنامه را به بسیاری از تأثیرات خارجی و داخلی بسیار وابسته می کند.

E.B. ولادیمیرسکایا

توسعه آپوپتوز را می توان به سه مرحله تقسیم کرد. ماهیت اولین آنها دریافت سیگنال و مراحل اولیه انتقال آن است. این فاز برگشت پذیر است مرحله دوم، فعال شدن کاسپازها، یک رویداد کلیدی در توسعه آپوپتوز است. منجر به عواقب جبران ناپذیری می شود. مرحله سوم شامل اجرای مرگ سلولی است که در مرحله قبل برنامه ریزی شده است. تظاهرات مرحله اول توسعه آپوپتوز متنوع است. فاز دوم و سوم استانداردتر پیش می رود. طبق مفاهیم مدرن، مسیرها و مکانیسم‌های ایجاد آپوپتوز به دو مکانیسم - گیرنده و میتوکندری کاهش می‌یابد که به صورت شماتیک در شکل 51 نشان داده شده‌اند.

مکانیسم گیرنده برای تحریک آپوپتوز با جزئیات بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است. RC های تخصصی می توانند بر روی سطح سلول بیان شوند و سیگنال هایی را برای ایجاد آپوپتوز ارسال کنند. نام عمومی آنها "گیرنده های مرگ" (DR) است. این RC ها به خانواده RC فاکتور نکروز تومور (TNF) تعلق دارند. آنها با سایر RCهای این گروه با حضور در بخش سیتوپلاسمی یک "دامنه مرگ" ویژه (DD) متفاوت هستند که برای روشن کردن سیگنال داخل سلولی منجر به ایجاد آپوپتوز ضروری است. تا به امروز، 6 DR-Rc شرح داده شده است. در میان آنها، معروف ترین Fas-Rc (APO-1، CD95) است. لیگاند آن یک مولکول trimeric متعلق به خانواده TNF - Fas-ligand (FasL, CD178) است. اشکال غشایی و محلول FasL شناخته شده است، که اولی القاء کننده آپوپتوز سلول های فنوتیپ CD95 بسیار موثرتر از دومی است. خانواده DR همچنین شامل TNF-R1 - نوع 1 TNF PCR (p55, CD120A) است، در حالی که نوع 2 PCR (p75, CD120B) فاقد دامنه "مرگ" است و مستقیماً سیگنال های آپوپتوژنیک را شامل نمی شود. لیگاندهای TNF-R1 مولکول هایی از خانواده TNF - TNF a و لنفوتوکسین a (TNF b) هستند. DR3 rc سیگنال‌هایی را از یک مولکول DR3L (APO3-L) با ویژگی‌های کمتری ارسال می‌کند. DR4 و DR5 به عنوان RC برای مولکول TRAIL عمل می کنند. این تریمر که از خانواده TNF نیز می باشد به تله های PCR DcR1 و DcR2 نیز متصل می شود که باعث تخریب TRAIL می شود. در این راستا، TRAIL نقش مهمی در القای آپوپتوز سلول‌های طبیعی ندارد، اما باعث القای آپوپتوز سلول‌های توموری می‌شود که در آنها RC-traps وجود ندارد یا ضعیف بیان می‌شود. ماهیت لیگاند DR6 هنوز مشخص نشده است.

در همه موارد، برهمکنش لیگاندهای تریمریک با RC منجر به تریمریزاسیون دومی می شود که پیش نیاز عملکرد آنها به عنوان فرستنده سیگنال های آپوپتوز است. در این مورد، حوزه‌های مرگ توانایی تعامل با دامنه‌های مشابه پروتئین‌های آداپتور FADD (دامنه مرگ مرتبط با Fas) و TRADD (دامنه مرگ گیرنده TNF) را به دست می‌آورند. FADD حوزه های مرگ را در پروکاسپاز 8 تشخیص می دهد و در تعامل با آنها باعث فعال شدن کاسپاز 8 می شود. نتیجه TRADD مشابه است، اما از طریق FADD محقق می شود. کمپلکس‌های مولکولی که در نتیجه این فعل و انفعالات ایجاد می‌شوند، DISC (مجتمع سیگنال‌دهنده مرگ) نامیده می‌شوند. مسیر گیرنده برای فعال کردن آپوپتوز نیازی به سنتز RNA و پروتئین ندارد از نو. از آنجایی که آپوپتوز توسط یک اثر فعال بر روی RC های سلولی ایجاد می شود، به عنوان آپوپتوز فعال تعیین می شود.

گروه دیگری از مکانیسم‌ها برای تحریک آپوپتوز در شرایط کمبود فاکتورهای رشد، زمانی که سلول، همان طور که می‌گفتند، به حال خود رها می‌شود، تحقق می‌یابد (آپوپتوز «به‌طور پیش‌فرض» - شکل 51). به این شکل آپوپتوز، آپوپتوز غیرفعال نیز گفته می شود. مکانیسم آپوپتوز غیرفعال در هنگام مرگ سلولی تحت تأثیر عوامل استرس (از جمله تشعشع)، گلوکوکورتیکوئیدها و تعدادی از عوامل سمی، به عنوان مثال سیتواستاتیک مورد استفاده در عمل سرطان شناسی استفاده می شود. در این موارد، اساس آپوپتوز، فرآیندهایی است که در میتوکندری راه اندازی شده و به افزایش نفوذپذیری غشای آن ها در برابر عوامل پیش آپوپتوز کاهش می یابد.

برنج. 51 . توسعه آپوپتوز: دو مکانیسم برای روشن کردن آپوپتوز نشان داده شده است - ناشی از افزایش نفوذپذیری میتوکندری (آپوپتوز "به طور پیش فرض") و گیرنده ("فعال سازی"). هر دو مکانیسم منجر به اجرای آپوپتوز طبق یک مکانیسم اثرگذار منفرد می شوند. TRAIL یک لیگاند است که آپوپتوز مرتبط با فاکتور نکروز تومور را القا می کند. FasL - لیگاند برای РсFas (از لیگاند Fas)؛ TNFRI - RC برای فاکتور نکروز تومور I (از گیرنده TNF I). DR - RC "مرگ" (از - گیرنده مرگ)؛ FADD - دامنه "مرگ" RC Fas (از دامنه مرگ مرتبط با Fas)؛ TRADD - دامنه "مرگ" RC برای فاکتور نکروز تومور (از دامنه مرگ مرتبط با گیرنده TNF). در کنار نمادهای نماد عوامل، نام آنها مشخص شده است. فلش های یکپارچه به معنای دگرگونی ها، فلش های نقطه دار به معنای تأثیرات، فلش های چین دار به معنای حرکت عوامل است. توضیحات در متن

بسیاری از سلول ها (شاید اکثر آنها) برای حفظ حیات خود به سیگنال های خاصی نیاز دارند. منبع چنین سیگنال های بقای معمولاً سیتوکین ها و برهمکنش های تماسی با سلول های اطراف است. در غیاب سیگنال های بقا در سلول، عملکرد میتوکندری، به ویژه مکانیسم های گلیکولیز و دفسفوریلاسیون ATP مختل می شود. از آنجایی که ADP و محصول گلیکولیتیک پیرووات برای اجرای طبیعی فسفوریلاسیون اکسیداتیو، انتقال الکترون و ایجاد گرادیان پروتون ضروری هستند، این فرآیندها مختل می شوند و در نتیجه به غشای میتوکندری آسیب می رسانند.

به موازات آن، مکانیسمی ایجاد می شود که توسط پروتئین ها - محصولات پروتوآنکوژن های خانواده Bc1-2 تحقق می یابد. این پروتئین ها به چند گروه تقسیم می شوند. برخی از پروتئین ها حاوی 3-4 دامنه BH (BH - از همسانی Bcl-2) هستند و به دو دسته ضد آپوپتوز (Bcl-2، Bcl-X L، Mcl-1 و غیره) و پرو آپوپتوتیک (Bax، Bak، و غیره) تقسیم می شوند. Bcl–X S و غیره) عوامل. یک گروه ویژه از پروتئین های "فقط BH3" ("فقط BH3" - Bad، Bid، Bik، Bim، Noxa، Bbc3، و غیره) تشکیل شده است، که مطابق با نام، حاوی تنها یک دامنه BH - BH3، و از جهات دیگر با پروتئین های خانواده مورد نظر تفاوت دارند. این پروتئین‌های «فقط BH3»، در درجه اول Bim هستند که از اسکلت سلولی بسیج شده‌اند، که نقش محرک‌های پیش‌فرض آپوپتوز را به خود اختصاص می‌دهند. بیان یا فعال‌سازی پروتئین‌های «فقط BH3» در شرایط کمبود سیتوکین‌ها و سایر عوامل بقا و همچنین در هنگام فعال‌سازی پروتئین p53، که حسگر شکست‌های DNA است (در مورد دوم، «فقط BH3» رخ می‌دهد. فاکتورهای Noxa و Bbc3 فعال می شوند). پروتئین های «فقط BH3» عوامل ضد آپوپتوز مانند Bcl-2 را مسدود می کنند و با آنها دایمر تشکیل می دهند و تظاهر فعالیت فاکتورهای پرو آپوپتوز را ترویج می کنند. تظاهرات کلیدی فعالیت دومی تشکیل منافذ گذرنده است که در نتیجه الیگومریزاسیون Bax و Bac تشکیل می شود که معمولاً توسط عوامل ضد آپوپتوز سرکوب می شود.

از طریق منافذ در غشای میتوکندری، سیتوکروم C و APAF-1 (فاکتور فعال کننده پروتئاز آپوپتوز 1) وارد سیتوزول می شوند. APAF-1 از غشای میتوکندری آزاد می شود: فاکتور Bik با فاکتورهای Bc1-2 یا BCL-X L آن را از هترودایمر جابجا می کند که در آن در غشاء باقی می ماند. APAF-1 و سیتوکروم C، در حضور ATP، یک کمپلکس با یک کاسپاز غیر فعال به نام پروکاسپاز 9 تشکیل می دهند. این کمپلکس آپوپتوزوم نامیده می شود. در آن تحت تأثیر APAF-1 که دامنه همولوگ را در پروکاسپاز می شناسد، فعال سازی کاسپاز رخ می دهد. برخلاف مکانیسم گیرنده، اجرای مسیر میتوکندری آپوپتوز نیازمند بیان تعدادی از ژن ها و سنتز است. از نو RNA و پروتئین

قبل از فعال شدن کاسپاز، فرآیند آپوپتوز برگشت پذیر است. انسداد انتشار سیگنال آپوپتوز در طول مسیرهای زخم به روش های مختلفی رخ می دهد. مکانیسم گیرنده آپوپتوز می تواند به دلیل فعال شدن گروهی از عوامل FLIP (پروتئین های مهارکننده FLICE؛ FLICE - نام قدیمی کاسپاز 8) که حاوی حوزه های مرگ موثر مشخصه کاسپاز 8 است، اما فاقد مرکز کاتالیزوری آن است، قطع شود. . در نتیجه، آنها به صورت رقابتی از عملکرد این کاسپاز جلوگیری می کنند. مکانیسم میتوکندری فعال شدن آپوپتوز توسط فاکتورهای ضد آپوپتوز فوق الذکر از خانواده Bc1-2، عمدتاً توسط خود Bc1-2 و Bcl-X L مسدود می شود. اثر Bc1-2 عمدتاً با توانایی آن در اتصال عوامل "فقط BH3" و جلوگیری از اثر تحریک کننده آنها در تشکیل کمپلکس های Bax-Bak مرتبط است. Bcl-2 همچنین قادر است مستقیماً به Bax و Bak و همچنین به Apaf-1 متصل شود. این مکانیسم ها از تشکیل منافذ گذرنده در میتوکندری و/یا تشکیل آپوپتوزوم جلوگیری می کنند. همچنین لازم است به "رئوستات اسفنگومیلین" - مکانیزمی برای کنترل تعادل تکثیر و آپوپتوز که توسط متابولیت های اسفنگومیلین انجام می شود، اشاره کنیم که در میان آنها نقش یک عامل پرواپوپتوز متعلق به سرامید است.

بنابراین، هر دو مسیر آپوپتوز منجر به فعال شدن کاسپازها می شود. کاسپازها گروهی از پروتئازهای سیستئینی هستند که پیوند پلی پپتیدی را پس از باقیمانده‌های اسید آسپارتیک قطع می‌کنند. تفاوت در ویژگی بین کاسپازهای منفرد به شناسایی تتراپپتیدهای مختلف در مجاورت محل شکست با انتهای NH 2 می رسد. مسیر گیرنده منجر به فعال شدن کاسپاز 8 (کمتر کاسپازهای 2 و 10) می شود، مسیر میتوکندری منجر به فعال شدن کاسپاز 9 می شود. این آنزیم ها به گروه کاسپازهای آغازگر تعلق دارند. در شکل غیر فعال خود (پروکاسپازها)، همراه با دو حوزه پروتئاز، دو حوزه مرگ (پروکاسپازهای 8 و 10) برای برهمکنش با FADD و سایر پروتئین‌های آداپتور یا دامنه‌ای که پروکاسپاز را به آپوپتوزوم جذب می‌کند (پروکاسپازهای 9 و 2) هستند. فعال شدن آنها نتیجه تجمعی است که در نتیجه برهمکنش با پروتئین های آداپتور (FADD, Apaf-1) رخ می دهد و باعث برش اتوکاتالیستی ناحیه طولانی N ترمینال می شود. در طول فعال شدن مولکول، دامنه ها دوباره سازماندهی می شوند و یک هترودایمر فعال تشکیل می شود (تترامر p18/p11-p18/p11 در مورد کاسپاز 8، تریمر در مورد کاسپاز 9). پس از فعال شدن کاسپازهای آغازگر، روند آپوپتوز غیر قابل برگشت می شود.

کاسپازهای آغازگر باعث پروتئولیز نسبی (شکاف یک پرودامین کوتاه) و در نتیجه فعال شدن کاسپازهای اجرایی یا افکتور 3، 6 و 7 می شوند. مهمترین و جهانی در مشارکت آن در آپوپتوز، کاسپاز 3 است. کاسپاز فعال 3 یک دایمر p17/p12 است. کاسپازهای اجرایی نیز تحت تأثیر گرانزیم B، یک پروتئاز سرین که از لنفوسیت های کشنده (T و NK) به سلول های هدف منتقل می شود، تشکیل می شوند.

اهداف کاسپازهای اجرایی پروتئین های متعددی هستند که بخش قابل توجهی از آنها در هسته قرار دارند. برش مولکول های هدف کل طیف تظاهرات آپوپتوز را تعیین می کند. یکی از اهداف اصلی کاسپاز 3، اندونوکلئاز CAD (DNase فعال شده با کاسپاز)، در نتیجه برش زیر جزء بازدارنده فعال می شود. CAD فعال شده با اثر بر روی نواحی قابل دسترس مولکول واقع بین نوکلئوزوم ها، DNA را تجزیه می کند. جدا شدن آنزیم های هسته ای PARP (Poly-ADP-Ribose Polymerase) و پروتئین کیناز وابسته به DNA توسط همان کاسپاز، روند ترمیم DNA را مسدود می کند. اثر کاسپازها بر روی فاکتور رتینوبلاستوما (Rb) و ایزوفرم d پروتئین کیناز C، اختلال در کنترل چرخه سلولی را تعیین می کند. برش کینازهای MNK-1 و FAK منجر به تغییراتی می شود که منجر به تضعیف چسبندگی سلولی می شود و برش ژلسولین و PAK کیناز تغییرات مشخصه ای را در مورفولوژی سلولی تعیین می کند.

قبلاً ذکر شد که سلول های تحت آپوپتوز به سرعت فاگوسیتوز می شوند. این امر با بیان تعدادی از مولکول های شناسایی شده توسط فاگوسیت ها بر روی سطح سلول های آپوپتوز تسهیل می شود و روند فاگوسیتوز را تسهیل می کند. بنابراین، در طول آپوپتوز، عدم تقارن غشاء مختل می شود و فسفاتیدیل سرین، که معمولاً در سطح داخلی غشاء قرار دارد، بر روی سطح قرار می گیرد. توسط مولکول CD14 ماکروفاژ و احتمالا سایر RC ها شناسایی می شود. باقی مانده های قند آزاد که در نتیجه دسیالیلاسیون گلیکوکونژوگیت های غشایی ایجاد می شوند توسط لکتین های غشایی فاگوسیت ها شناسایی می شوند. ترومبوسپوندین، که در سطح سلول های آپوپتوز نیز ظاهر می شود، توسط مولکول های چسبنده - اینتگرین a 2 b 2 و CD36 شناسایی می شود، که از طریق آنها سیگنال ها در داخل سلول فاگوسیتیک منتقل می شود و متابولیسم آن را فعال می کند. لیزوزومی DNase II تجزیه DNA سلول آپوپتوز را که در داخل فاگوسیت قرار دارد تکمیل می کند. به دلیل فاگوسیتوز سریع و عدم انتشار محتویات داخل سلولی به فضای بین سلولی، سلول در حال مرگ آن را "آلوده" نمی کند و سلول های همسایه را در روند مرگ درگیر نمی کند، که تفاوت مهم بین آپوپتوز و نکروز است.

به دلیل فاگوسیتوز شدید سلول های آپوپتوز، شناسایی آنها دشوار است در موقعیت. شناسایی فرآیند آپوپتوز به ثبت تغییرات مورفولوژیکی در سلول ها محدود نمی شود (این یک شاخص بسیار ذهنی است). این بر اساس تعدادی از ویژگی های فرآیند مورد بحث در بالا است (شکل 52). اکثر روش‌ها برای تعیین آپوپتوز بر اساس تشخیص تخریب DNA هستند. تا همین اواخر، الکتروفورز قطعات DNA استخراج شده از سلول به عنوان اصلی ترین و مطمئن ترین روش برای تعیین آپوپتوز سلولی استفاده می شد: آپوپتوز با یک "نردبان" مشخص می شود، یعنی وجود قطعاتی که چند برابر طول DNA هستند. در نوکلئوزوم، که به شکل کسرهای مجزا در طول الکتروفورز ظاهر می شود. برای شناسایی شکستگی های DNA تعمیر نشده، از روش TUNEL (TdT-mediated dUTR-biotin Nick End Labeling) استفاده می شود، بر اساس افزودن نوکلئوتیدهای نشاندار شده با کاتالیز ترمینال دئوکسی نوکلئوتیدیل ترانسفراز (TdT) به انتهای آزاد 3 اینچی رشته DNA، و به دنبال آن تشخیص سلول های نشاندار شده با روش های ایمونوهیستوشیمی یا سیتوفلورومتری به عنوان یک روش غربالگری، تشخیص سیتوفلورومتری سلول های هیپودیپلوئید (یعنی سلول هایی که بخشی از DNA را به دلیل تخریب آن از دست داده اند) با استفاده از رنگ آمیزی یدید پروپیدیوم استفاده می شود... یکی دیگر از روش های پرکاربرد سیتوفلورومتری برای تعیین آپوپتوز برای تشخیص بیان فسفاتیدیل سرین توسط سلول‌ها استفاده می‌شود، که قادر به اتصال ضمیمه‌های V دارای برچسب فلوروکروم است. ترکیب رنگ‌آمیزی انکسین و یدید پروپیدیوم امکان تمایز سلول‌های آپوپتوتیک و نکروزه را فراهم می‌کند (فقط سلول‌های دوم بدون تثبیت قبلی با پروپیدیوم رنگ‌آمیزی می‌شوند. ).

برنج. 52 . روش های تعیین آپوپتوز. الف - نمودارهای الکتروفروگرام های الیگونوکلئوتیدها، نشان دهنده تظاهرات مختلف تخریب DNA در طول آپوپتوز (در سمت چپ - "نردبان"، منعکس کننده عواقب تخریب DNA بین هسته ای با تشکیل بخش های مجزا) و نکروز (در سمت راست - یک نقطه جامد). b - هیستوگرام به دست آمده از تجزیه و تحلیل سیتوفلورومتری سلول های ثابت رنگ آمیزی شده برای DNA با یدید پروپیدیوم. اوج اصلی مربوط به سلول های دیپلوئید است، اوج سمت راست - سلول های چرخه سلولی، اوج در سمت چپ با نشانگر M1 مشخص شده است - سلول های هیپودیپلوئیدی که بخشی از DNA خود را در نتیجه آپوپتوز از دست داده اند - 28.7٪ مجموع، c - نتایج تجزیه و تحلیل سیتوفلورومتری سلول های ثابت نشده، مزدوج رنگ آمیزی شده انکسین V با ایزوتیوسیانات فلورسئین (در امتداد محور آبسیسا) و پروپیدیوم یدید (در امتداد محور اردینات). سلول های زنده در ربع پایین سمت چپ وجود دارند. ربع سمت راست پایین حاوی سلول هایی است که تحت آپوپتوز قرار گرفته اند (ضمیمه V متصل شود، اما نسبت به پروپیدیوم یدید غیرقابل نفوذ هستند)، ربع فوقانی سمت چپ حاوی سلول هایی است که تحت نکروز قرار گرفته اند (غیرقابل نفوذ به یدید پروپیدیوم، ضمیمه V متصل نمی شود)، ربع فوقانی راست. اعتقاد بر این است که سلول هایی تحت آپوپتوز قرار می گیرند که به نکروز تبدیل می شود.

1) گیرنده. این با استفاده از "گیرنده های مرگ" از طریق فعال سازی تعامل با لیگاندهای مربوطه انجام می شود، که بیشتر آنها به ابرخانواده فاکتور نکروز تومور تعلق دارند. برهمکنش گیرنده با لیگاند منجر به فعال شدن پروتئین های آداپتور مرتبط با "حوزه های مرگ" (FADD - دامنه مرگ مرتبط با Fas، TRADD - دامنه مرگ مرتبط با TNF-R) و پروکاسپاز 8 می شود که محصول آن، کاسپاز 8 (آغاز کننده)، کاسپاز 3 (اثرگذار) را فعال می کند که به نوبه خود باعث فعال شدن اندونوکلئازهایی می شود که DNA را قطعه قطعه می کنند.

2) میتوکندری. مشارکت میتوکندری ها در آپوپتوز با حضور تعداد زیادی از مواد فعال بیولوژیکی در ماتریکس و فضای بین غشایی آنها تضمین می شود (سیتوکروم C (Cyt C)؛ پروکاسپازهای 2، 3، 9؛ فاکتور القا کننده آپوپتوز (AIF)، که دارای یک اثر آپوپتوژنی بارز فاکتور فعال سازی آپوپتوز رهاسازی این مواد به داخل سیتوپلاسم با کاهش پتانسیل گذر غشایی میتوکندری به دلیل باز شدن منافذ غول پیکر میتوکندری (ایفای نقش Ca 2 + -، pH -، پتانسیل است). -، NADP2H/NADP + - و کانال های وابسته به ردوکس) و افزایش نفوذپذیری غشاهای میتوکندری، باز شدن منافذ ناشی از کاهش گلوتاتیون کاهش یافته در سلول ها، NADPH، ATP و ADP، تشکیل گونه های اکسیژن فعال است. جدا شدن فسفوریلاسیون اکسیداتیو، افزایش محتوای Ca 2 + در سیتوپلاسم ورود پروتئین های بین غشایی و فعال شدن آپوپتوز نیز زمانی امکان پذیر است که غشای میتوکندری خارجی به دلیل هایپرپلاریزه شدن غشای داخلی پاره شود.

3) با واسطه p53. p53 یک پروتئین چند منظوره است که نقش مهمی در نظارت بر سیگنال های مربوط به وضعیت سلول، یکپارچگی ژنوم آن و فعالیت سیستم های ترمیم DNA ایفا می کند. آسیب DNA منجر به تجمع پروتئین p53 در سلول می شود. این امر توقف چرخه سلولی در فازهای G1 و G2 را تعیین می کند، از تکثیر جلوگیری می کند، سنتز و ترمیم DNA را فعال می کند و بنابراین شرایطی را برای بازسازی ساختار DNA مادری ایجاد می کند و از ظهور سلول های جهش یافته و آنیوپلوئید در بدن جلوگیری می کند. اگر سیستم های ترمیم DNA ناکافی باشد و آسیب DNA ادامه یابد، سلول دچار آپوپتوز می شود. به طور خاص، پروتئین p53 قادر به القای رونویسی عوامل آپوپتوژنیک مانند Bax، گیرنده Fas، DR-5 و غیره است.

4) پرفورین گرانزیم. لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (سلول های T کشنده) با استفاده از پروتئین پرفورین، آپوپتوز سلول های هدف (به عنوان مثال، سلول های آلوده) را القا می کنند. پرفورین در حال پلیمریزه شدن، کانال های گذرا غشایی را در غشای سیتوپلاسمی سلول هدف تشکیل می دهد که از طریق آن گرانزیم ها (فرگمنتین ها) ترشح شده توسط T-killer - مخلوطی از پروتئازهای سرین - وارد سلول می شوند. جزء اصلی این مخلوط گرانزیم B است، یک آنزیم پروتئولیتیک که کاسپاز 3 را فعال می کند.

اهمیت پروتئین های تنظیم کننده آپوپتوز در رشد بدن و فرآیندهای پاتولوژیک

Bcl-2برای حفظ حیات لنفوسیت ها، ملانوسیت ها، اپیتلیوم روده و سلول های کلیه در طول رشد جنینی مورد نیاز است.

Вcl-xبرای مهار مرگ سلولی در جنین زایی، به ویژه در سیستم عصبی ضروری است.

باکسبرای آپوپتوز تیموسیت ها و حفظ حیات اسپرم در طول رشد آنها ضروری است.

p53یک ژن سرکوب کننده تومور است، بنابراین نقش خاصی در جنین زایی ندارد، اما برای سرکوب رشد تومور کاملا ضروری است.

افزایش سنتز پروتئین کدگذاری شده توسط ژن bcl-2 منجر به سرکوب آپوپتوز و بر این اساس، توسعه تومورها می شود. این پدیده در سلول های لنفوم فولیکولی سلول B یافت شد.

در بیماری های لنفوپرولیفراتیو و بیماری مشابه لوپوس اریتماتوز سیستمیک در موش، لیگاند Fas یا گیرنده Fas مختل می شود.

افزایش سنتز لیگاند فاساز رد پیوند جلوگیری می کند.

آپوپتوز بخشی از فرآیند پاتولوژیک است که سلول‌ها با آدنوویروس‌ها، باکولوویروس‌ها، HIV و ویروس‌های آنفلوانزا آلوده می‌شوند.

مهار آپوپتوز در سلول میزبان در طول عفونت مداوم، در دوره نهفته مشاهده می‌شود و با افزایش تکثیر آدنوویروس‌ها، باکولوویروس‌ها، احتمالاً ویروس‌های هرپس، ویروس اپشتین بار و HIV، فعال شدن آپوپتوز در سلول‌های سیستم ایمنی مشاهده می‌شود. به گسترش ویروس کمک می کند.

شاید خواندن آن مفید باشد: